194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: N-[4J[6*/2-ciklopentil-acetamido/ándolin-l-il-metil)-3- -mítoxi-Denzoilj-benzolszulfonamid (284, példa), hozam: 7%, op.: 136-137 °C; N-[4-(6-/N-ciklopentil-metil-karbamoil/-indol-l-il•metil)-3-metoxi-benzoilJ-benzolszulfonamid (285. példa),hozam: 63%, op.: 207—208 °C; N-[4-(5-/N-pentil-kaibamoil/-indol-l-il-metil)-3- -metoxi-benzoilj-benzolszulfonamid (286. példa), hozam: 56%, op.: 223-225 °C; N-(5-(6- -/N-ciklopentil-oxi-karbonil-amino/-indol-l-il-metil)-2-furoil]-benzoszulfonamid (287. példa), hozam: 29%, op.: 228-229 °C; és N-[4-(6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil)-2- -metoxi-benzoilj-benzolszulfonamid (288. példa), hozam: 71%, op.: 134-136 °C, 289. példa A 255. példában leírt eljárással, azonban benzol-szulfonamidból kiindulva állítjuk elő az N-[4-(6-/2- -etil-naxánamido/-indql-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamidot. A 122—126 °C-on olvadó terméket 28%-os hozammal kapjuk. Elemzés a C3iH35N30,,S képlet alapján: számított :C : 68,23%, H: 6,46%, N: 7,70%; talált : C : 67,61%, H : 6,79%, N : 7,39%. A benzol-szulfonamid előállítása során benzol-szulfinil-kloridot ammóniával reagáltatunk éteres közegben. A reakciót -78 °C-on kezdjük és szobahőmérsékleten fejezzük be. A 112-115 QC-on olvadó terméket 17%-os hozammal kapjuk. 290, példa A 157. példában leírtak szerint járunk el, de 2- -ciklopenzil-acetil-kloridból és N-[4-(6-amino-indol-l-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamidból indulunk ki. N-[4-(6-/2-ciklopentil-acetamido/-indol-l-il•metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamidot kapunk; a szilárd termék fizikai állandói megegyeznek a 280. példa szerint kapott termékével. A kiindulási anyagként felhasznált amino-indol származékot a következőképpen állítjuk elő: (a) 1,39 g 3-metoxi-4-(6-nitro-indil-l-il-metil)-benzoesav-metil-észter 1:1 térfogatarányú metanol - tetrahidrofurán eleggyel készített oldatához 0,86 g lltium-hidroxid-monohidrát 25 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyen 1 percig nitrogént bocsátunk át, majd a reakcióedényt lezárjuk, és az elegyet 3 napig keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, 1 N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk Az extraktumokat egyesítjük, vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 3-Metoxi-4-(6-nitro-indol-l-il-metil)-benzoesavat kapunk 91%os hozammal. A 243—245,5 °C-on olvadó terméket további tisztítás nélkül használjuk fel. (b) 1,22 g, az (a) lépés szerinti kapott termék 15 ml metanollal és 3,7 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldattal készített szuszpenziójához 1 perc alatt 1,38 g N,N-difenil-karbamoil-piridinium-kloridot adunk. Ezután az elegyhez 50 ml etil-acetátot és annyi dimetíl-formamidot adunk, hogy homogén oldat képződjék. A kapott oldatot vízzel és vizes nátrium-ldorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Sárga, olajos anyagként 3-metoxi-4-(6-nitro-indol-1 -il-metil)-benzoesav-N,N-difenil-karbaminsav-anhidridet kapunk. Ezt a vegyületet a 255. példában leírtak szerint benzolszulfonamiddal reagáltatjuk. A szilárd N-(3-metoxi-4-/6-nitro-indol-1 il-metil/-benzoil)benzolszulfonamidot 77%-os hozammal kapjuk. NMR-spektrum vonalai (DMSO-dé): 3,93 (s, 3H, OCH3), 5,56 (s, 2H, NCH2). (c) A (b) lépésben kapott nitro-szulfonamid-származékot a 157. példa (c) lépésében leírt módon redukálj uk. N-[4-(6-Amino-indol-1 -il-metil)-3-me toxi-benzoilj-benzolszulfonamidot kapunk 80%-os hozammal; op.: 151-155 °C. 291. példa 306 mg 4-[6-{ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-índazol-l-il-metil]-3-metoxi-benzoesav, 4 ml metanol és 6 ml metilén-ldorid elegyéhez 0,75 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk. 15 perc elteltével a reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot éter, metilén-klorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 4-[6-{Ciklopentil-oxi-karbonil)-amino-indazol-l-il-metil]-3-metoxi-benzosav-nátriumsót kapunk 78%-os hozammal; op. : 280 °C (bomlás). Elemzés a C23Hí2N3OsNa.O,S H20 képlet alapján: számított:C: 59,99%, H: 5,26%, N: 9,54%; talált:C: 59,80%, H: 5,06%, N: 9,20%. 292-293. példa A 291. példában leírt eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket: N-[4-(6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil]-3- -metoxi-benzoilj-benzolszulfonamid-nátriumsó, hozam: 93%, op.: 258-259 °C (292. példa). Elemzés a C31H34N30sSNa képlet alapján: számított : C : 63,79%, H: 5,87%, N: 7,20%; talált: C: 63,74%, H: 5,93%, N: 7,35%. 6-(ciklopent il-oxi-karbonil)-amino-1 -[ 2-metoxi-4- -{l(H)-tetrazol-5-il)-benzil]-indazol-nátriumsó, hozam: kvantitatív, op.: 200- 201 °C (bomlás) (293. példa). Elemzés a Cj íHj jN703Na.H20 képlet alapján: számított: C: 55,81%, H: 5,11%, N: 20,70%; talált:C: 55,91%, H: 5,54%., N: 20,76%. 294. példa A 261. példában leírt eljárással N-[4-(6-/butoxi-karbonil/-amino-indazol-1-il-metil)-3-metoxi-benzoil]-benzolszulfonamidot állítunk elő: hozam: 35%, op.: 153-154°C. Elemzés a C27H2gN406S képlet alapján: számított: C: 60,42%, H: 5,25%, N: 10,44%; talált:C: 60,34%, H: 5,16%, N: 10,52%. 295. példa A 67. példában közöltek szerint járunk el, azonban 6-(2-ciklopentil-acetamido)-l-(4-ciano-2-metoxi-benzil)-indolból indulunk ki. 29%-os hozammal 6-(2-ciklopentil-acetamido)-1 -[ 2-metoxi-4-( l(H)-tetrazol-5-il)-benzil|indolt kapunk; op.: 218- 220 °C (0,25 mól vizet tartalmaz). A kiindulási anyagot a 67. példa (c) lépésében leírt módon állítjuk elő 6-(2-ciklopentil-acetamido)-indoI alkilezésével. 296-297. példa A 262. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő (I) általános képletű karbonsavakból (Z - -COOH) a következő vegyületeket: N-[4-(6-/2-etiJ-hexánamido/-indol-1 -il-metil)-3,5 - -dimetoxi-benzoilj-benzolszulfonamid (2%. példa), hozam: 39%, op.: 220-221,5 °C. Elemzés a C32H37N306S képlet alapján; számított: C: 64,97%, H:6,30%, N: 7,1%; talált : C : 65,19%, H: 6,65%, N: 6,53%. N-[4-(6-/2-etil-hexánamido/-indol-l-il-metil)-benzoil]-benzolszulfonamid (297. példa), hozam: 37%, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 32
