194163. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indolil és indazolil csoportot tartalmazó heterociklusos amidok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194.163 2 A találmány tárgya eljárás új heterociklusos amidók. pontosabban új anudo-indol- és amido-indazol-vegvületek előállítására. A találmány szerint előállítható új vegyületek a leukotriének farmakológiai hatásait antagonizálják, ennek megfelelően a leukotriének által kiváltott megbetegedések (például allergiás vagy gyulladásos betegségek vagy endotoxikus vagy traumatikus sokk-állapotok) kezelésére használhatók fel. A találmány tárgya továbbá eljárás az új heterociklusos amidokat tartalmazd gyógyászati készítmények előállítására. Az 54 417 A1 és 80 154 A2 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés az N(l)-helyzetben savas oldalláncot tartalmazó 3-(piridil-metil)-indokolat, illetve 2-(piridil)-indolokat ismertet. Ezek a vegyületek a tromboxán-szintetáz enzim szelektív inhibitorai. A 83 228 sz. európai közzétételi irat allergiás és gyulladásos állapotok kezelésére alkalmas fenoxi- és fenoxi-aikil-fenoxi-ecetsavakat és -fenil-ecetsavakat ír le. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy egyes új indol- és indazol-származékok, amelyek a benzolgyűrűn amid-szubsztítuenst hordoznak, a "leukotriének'' gyűjtőnéven ismert arachidonsav-metabolitok egy vagy több képviselőjének farmakológiai hatását antagonizálják. A találmány szerint az (0 általános képletű új heterociklusos amidokat és azok gyógyászatiig alkalmazható sóit állítjuk elő — a képletben az A.:CRa csoport CRb=CRa*„ CHRu-CHR - vagy -N=CRa- általános Képletű csoportot jelent, amelyekben Ra jelentése hidrogénatom, halogénatom, metilcsoport, 2-6 szénatomos alkonil-csoport, vagy adott esetben karboxil- vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált 2-6 szénatomos alkenil- vagy 2-6 szénatomos alkilcsoport, és Rjj hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy Ra és Rl együtt adott esetben egy 1—4 szénatomos aikifcsoporttal szubsztituált tetrametilén- vagy butadíenil-csoportot alkot, Rc hidrogénatomot, halogénatomos vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, R^ és Rf egymástól függetlenül hidrogénatomos, halogénatomos, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, az R -L- csoport R -X-CO-NH-, R -NH-CS-NH- vagy Rg-NH-CO- általános képletű csoportot jelent, amelyek az indol- vagy indazolváz 4-es, 5-ös, vagy 6-os helyzetéhez kapcsolódhatnak, és amelyekben Re adott esetben egy vagy több fluoratommal szubsztituált 2-10 szénatomos alkilcsoportot, 3-6 szénatomos alkenil- vagy alkinilcsoportot, adott esetben trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoportot, az alkilrészben adott esetben 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy fenil-szubsztituenst és a fenilrészben adott esetben egy vagy két halogén-, 1—4 szénatomos alkil- vagy trifluor-metii-szubsztituenst hordozó fenil-(l— 6 szénatomos alkil)-csoportot, tienil-(1—4 szénatomos alkil)-csoportot, vagy a gyűrűben adott esetben egy kettős kötést tartalmazó vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-szubsztituenst hordozó 3-8 szénatomos dkloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-(l-6 szénatomos aikil)-csoportot vagy tetrahidrofluor-csoportot jelent, és X vegyértékkötést vagy oxi-, tlo- vagy iminocsoportot képvisel, G1 1-8 szénatomos alkilén- vagy 2-6 szénatomos alkeniléncsoportot jelent, GJ metiléncsoportot, viniléncsoportot vagy vegyértékkötést jelent, Q vegyértékkötést vagy oxi-, tio-, m-fenilén-, p-fenilén-, 4,7-benzofurán-diil- vagy 5-furán-diil-csoportot képvisel, és Z karboxilcsoportot, -CH-NH-SOnR. általános képletű acil-szulfon-amid-csoportot vagy (II) általános képletű tetrazolilcsoportot jelen, amelyekben n értéke 1, vagy 2, R 1 -6 szénatomos alkilcsoportot vagy az aromás gytírűn adott esetben egy halogén-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy amino-szubsztituenst hordozó fenil-, naftil- vagy fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoportot vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált piridil-csoportot vagy tienilcsoportot jelen, és R. jelentése hidrogénatom, karboxi-(l-3 szénatomos alkil)-csoport vagy (karboxil-fenil)-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy a G1, (k és G5 csoport összesen legalább 3 szénatomot tartalmaz, és ha G( oxivagy tiocsoportot és ugyanakkor Z karboxilcsoportot jelent, GJ csak metilén- vagy vinilén-csoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői optikailag aktív izomerek vagy racemátok formájában létezhetnek, míg az (I) általános képletű vegyületek más képviselői sztereozomereket alkothatnak. Oltalmi igényünk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges izomeijének és izomer-elegyének előállítására kiterjed, amennyiben ezek leikotrién-antagonista hatással rendelkeznek. Az egyedi izomerek elkülönítése és leukotrién-antagonista hatásuk meghatározása szakember általános ismeretei közé tartozik. Az általános "l-6 szénatomos alkilcsoport" megjelölésen egyenes és elágazó láncú alkilcsoportokat egyaránt értünk. Az egyedi alkilcsoportok esetén csak az elágazó láncra utaló jelölést tüntetjük fel útacz például a "propil" megjelölésen n-propil-csoportot értünk). Az egyéb általános és egyedi csoportok megjelölésénél ugyanezt az elvet követjük. R 2-6 szénatomos alkilcsoportként például etil-, propü- vagy butilcsoportot, 2-6 szénatomos alkanoilcsoportként például acetil-, propionil- vagy butirilcsoportot, halogénatomként például klór- vagy brómatomos, 2-6 szénatomos alkenilcsoportként pedig például vinil-, allil- vagy 1-propenil-csoportot jelenthet. Az Ra csoporthoz adott esetben kapcsolódó (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-szubsztituens például metoxi-karbonil- vagy etoxi-karbonil-csoport lehet. Rb 1-4 szénatomos alkilcsoportként például metil- vagy etilcsoportot jelenthet. Az R„ és Rb által alkotott vagy 1—4 szénatomos alkil-szuosztituensként például metil- vagy etilcsoport kapcsolódhat. Rc, Rj és Rp halogénatomként például fluor-, klór-vagy brómatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportként például metil- vagy etilcsoportot, míg R<j es Rr 1—4 szénatomos alkoxiesoportként például metoxivagy etoxiesoportot jelenthet. Az Re helyén álló 2-10 szénatomos alkilcsoport például etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, 1-etil-propil-, hexil-, heptil-, 1-etil-pentil- vagy monilcsoport pedig például 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
