194162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kolekalciferol származékok előállítására
1 194.162 2 (0,815 g) 40 ml etanolban oldjuk, szobahőmérsékleten 10 a kationcserélőgyantáva! (AG 50W-X4,, 200 400 Mesh, Bio-Rad Laboratories, Richmond, CA) 6 napon 4t keverjük. A gyantát szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen végzett kétszeri kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként először hexán/etil-aeetát elegyet, másodszor metilén-kloridot alkalmazunk. 200 mg tiszta [lR-(l0/Rx/,3aa,4/J,7a/3)]-oktahidro-l-/6,6,6-tnfluor-5-hidroxi-5-trifluormetil-l-metil-2-hexenil-7a-metil-lH-indén-4-olt és 50 mg [IR-(lß/Rx|,3aa,40,7aß)]-oktahidro-1 -/6,6,6-trifluor-5-hidroxi-5-trifluor-l-metil-3-hexeniI/-7a-metil-lH-indén4-olt kapunk. e) 182 mg JlR-(lß/Rx|,3aüi,4ß17aß)]-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-hidroxi-5-trifluormetil-l-metil-2- -hexenil/-7a-metil-lH-índén-4-ol és 2 ml metilénklorid oldatát 300 mg (1,392 millimól) piridinium-klór-kromátnak 7 ml metilén-kloriddal képezett szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, 10 ml éterrel hígítjuk, 15 percen át keverjük és szűrjük. A maradékot éterrel többször eldörzsöljük. Az extraktunrokat egyesítjük, szűrjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 174 mg [1R- n(lp/Rx/,3aa)40,7a0)]-oktahidro-]-/6,6,6-trifluor-5- -hidroxi-5-trrfluormetil-l-metil-2-hexeni)/-7a-melil-lH-indén-4-ont kapunk. Kitermelés: 96%. f) 174 mg (0,450 millimól), az le) bekezdés szerint (előállított: keton és 9 ml metilén-klorid oldatához 0,4 ml (2,726 millimól) trimetil-szilil-imidazolt adunk és a reakcióelegyet argon-atmoszférában szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük. Az eledhez 1 ml vizet adunk, majd 20 percen át keverjük vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extrák - tumokat vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot kromatgráfiás úton, hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 177 ml tiszta [lR-(10/Rx/,3aa,40,7a0)]-oktahidro-l-/6,6,6-trífluor-5-trimetilszililoxi-5-trifluormetil-l-metil-2-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-ont kapunk. Kitermelés: 86%. g) 365 mg (0,584 millimól) [3S-/3a,50,Z]-2-[2- -me tilén-3,5 -bisz-[ /1,1 -dimetil-etil/-dime til-szililoxi]-ciklohexilidén]-etü-difenil-foszfin-oxid és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -78 °C-ra hűtjük és argon-litium-oidatot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 5 percen át keverjük, majd 177 mg (0,386 millimól), az 10 példa szerint előállított keton 2,5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük a narancsszínű foszfln-oxi-karbanion-oldathoz. A reakcióelegyet egy órán át -78C-on keverjük, majd 2 n kálium-nátríum-tartarát-oldat és 2 n kalium-kárg bonát-oldat 1:1 térfogatarányú elegyét (3 ml) adjuk hozzá, szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, vízzel hígítjuk é3 etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat sósvízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen történő átszűréssel és hexán/etil-acetát eleggyel végzett eluálással 10 tisztítjuk, majd 0,8 ml metilén-klorid és 9 ml metanol elegyében oldjuk és 3,5 g kationcserélőgyantával (AG 50W-X4) együtt szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük. Az elegyet szűrjük, az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk és 0,650 ml 1 mólos tetrahidrofurános tetrabutil-ammó- 15 nium-fluorid-oldat hozzáadása után egy órán át keverjük. Az elegyhez 0,5 ml vizet adunk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyersterméket szilikagélen történő kromatgrafálással és hexán/ etll-acetát eleggyel végzett eluálással tisztítjuk. 181 ^ mg tiszta 26,26,26,27,27,27-hexafluor-la 25dihidroxi-AJ J-kolekalciferolt kapunk, fehér amorf por alakjában, [a]í5D = + 13,9° (00,2, etanol). Kitermelés: 90%. 25 2. példa a) az le)i példában ismertetett eljárással analóg módon 45,0 mg [lR-(l/3/Rx/,3aa,4/3,7a0)]-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-hidroxi-5-trinuormetil-l-metil-3- -hexenil/-7a-metil-lH-indén~4-ol-ból kiindulva 42,0 30 mg [lR-(10/Rx/,3aa,40,7af?)]-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-hidroxi-5-trifluormetil-l-metil-3-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-on-t állítunk elő. b) az lf) példában ismerteti eljárással analóg módon 42,0 mg, a 2a) példa szerint előállított ketonból kiindulva 35,5 mg [lR-(lß/Rx/,3aa4/ü,7a )]-oktahid-3b ro-l-/6,6,6-trinuor-5-trimeti|-szliloxi-5-trifluormetil-l-metil-3-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-ont állítunk elő. c) Az lg) példában ismertetett eljárással analóg módon 35,5 g, a 2b) példa szerint előállított ketonon ból kiindulva 18,8 g 26,26,26,27,27,27-hexafluor-lot,25-dihidroxi-A -kolekalciferolt Elitünk elő; [a)isD = +14,2° (00,1,etanol). 3. példa 45 Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: Komponens Mennyiség, mg/kapszula 1. A11 - vagy A13 -vegyület 2. Polietilén-glikol) 400 3. Butiiezett hidroxl-anlzol 4. Aszkorbil-palmitát 0,00010 200,00 0,100 1,00 0,00025 200,00 0,100 1,00 0,00050 200,00 0,100 1,00 Az 1., 3. és 4. sz. komponenst nitrogén atmoszférában a 2. sz. komponensben oldjuk és kapszulákba töltjük. 6
