194162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kolekalciferol származékok előállítására
1 194.162 2 Találmányunk új kolekalcjferol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás új kolekalciferol-származékok - közelebbről a A22- vagy A23-26,26,26, 27,27,27-hexafiuor-la,25-dihidroxi-kolekaIcifero] - el^Uítására. A továbbiakban ezt a két vegyületet A illetve A2 3-vegyilletnek nevezzük. À találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a fenti vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy [IR-{l/3/Rx/,3aot,40,7aj3]]-oktahidro-l-/6,6,6-trifiuor-5- - trime tilszililoxi-5-trífiuornietil-] -metil-2-hexenil-l* (-7a-metil-lH-indén-4-ont, illetve [1R-[I/Í/ /Rx/,3aa,4. 7a/?]]-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-trimetilszililoxí-5- -trifluorme til-1 -me til- 3-hexenilí- 7a-me til-1 H-indén -4- -ont |3S-/3a,5j3,Z/]-2- {2-metilén-3,5-bisz-[/l,l-dimetil-etil/-dimetil-szílíloxiJ-ciklohexílidénJ -etil-difenil-foszfin-oxiddal kezelünk, majd a szilil-védőcsoportokat lehasítjuk. A fenti reakciókat alacsony hőmérsékleten végezhetjük el, így pl. -50 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten — előnyösen -78 °C körüli hőmérsékleten — inert atmoszférában (pl. argon-atmoszférában), inert oldószerben (pl. gyűrűs éterekben, mint pl. tetrahidrofuránban) dolgozhatunk. A foszfin-oxidot célszerűen előbb a megfelelő karban-ionná alakítjuk. Ezt oly módon végezhetjük el, hogy a foszfin-oxidot alkil-litiummal (pl. n-butil-litiummal) inert oldószerben (pl. valamely kis szénatomszámú alkánban, mint pl. hexánban) reagáltatjuk, alacsony hőmérsékleten. A kapott terméket pl. kromatográfiás úton szi- Ükagélen tisztítjuk. A jelen szabadalmi leírás keretein belül a "kis szénatomszámú alkílesoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-8 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropii- vagy tercier butilcsoport). Az’aril csoport" kifejezés adott esetben alkil-, halogén-, nitro-, vagy ciano-, vagy trifiuor-metil-helyettesítőt hordozó fenilcsoportra vonatkozik. Az'"aíalkílesoport" pl. benzil- vagy fenil-etíl-csoport lehet. A kiindulási anyagként felhasznált indenon-származékokat pl. a következőképpen állíthatjuk elő: [ 1 R-( 10,/aSx j3Sx/,3aa,40,7aß)]-oktahidro-0,7a-dimetil-4-(/l, 1-dimetil-etil/-dimetil-szililoxi]-a-eteniM H-indén-l-etanolt tionil-kloriddal, majd piridinnel történő kezeléssel [lR{10/Rx/,-3aa,40,7a0)]-l-/4-klór-l-metil-2-butenil/-oktahidro-4-[/l,l-dimetil-etil/-dimetíl-szliloxi/-7a-metil-lH-indénné alakítunk. A lapon allil-szerkezetű kloridot valamely aril-szulfinsavas sóval — pl. benzoTszulfinsav-nátriumsóval — reagáltatjuk és ily módon a megfelelő 4-arilszulfonil-vegyületet - pl. az [lR<lj3/Rx/^aa,4/3,7a/3)]-l-[4-/fenil-szuIfonil/-l-metil-2butenil]-oktahidro-4-[/l,I-dimetil-etil/-dimetilszililoxi]-7a-metil-1H-indént nyerjük. A kapott szulfonil-vegyület oldalláncának teljes kiépítése céljából a szulfonil-vegyületet n-butil-litíummal vagy litium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk, majd a keletkező karbaniont hexafluor-acetonnai hozzuk reakcióba. Az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületben X arilcsoportot jelent és R1, R3 és R3 kis szénatomszámú alkílesoportot jelent, de aril- vagy aralkilcsoportot is képviselhet. X jelentése előnyösen fenilcsoport; R1 és R3 előnyösen metilcsoportot és R3 előnyösen tercier butilcsoportot képvisel. Az (1) általános képletű vegyületet egy di-alkálifém-hídrojtén-foszfáttal - pl. dikálium-hidrogén-foszfáttal - reagáltatjuk, célszerűen szobahőmérsékleten, majd alkálifém-amalgámmal (pl. nétrium-amalgámmal) kezeljük, célszerűen 0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten, pl. -20 °C körüli hőfokon. A reakciót inert oldószerben (pl. egy kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. metanolban; vagy egy gyűrűs éterben - pl. tetrahidrofuránban - vagy ezek elegyében) hajtjuk végre. A reakciótermékeket — azaz az [ 1R-(ld/Rx/-3aa,4ß,7aß)]-oktahidro-l-/6,6,6-trifiuor-5-hidroxi-5-trifluormetil-l-metil-2-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-olt illetve az [lR-(10/Rx/-3aa,40,7a0)}-oktahidro-1 -16,6,6-trifluor-5-hidroxi-5 -trifluor-metil-l-metil-3-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-olt - tisztított és elkülönített formában nyerhetjük oly módon, hogy először szilikagél-oszlopon végzünk kromatografálást majd a terméket kationcserélőgyantával kezeljük, végül szilikagél-oszlopon szelektív kromatogafálásnak vetjük alá. A következő lépésben a kapott indenol-származékot (11. vegyidet) egy bázikus szerves amin-kromát-sóval (pl. egy piridinium-halogén-kromáttal, előnyösen piridinnim-klór-kromáttal) kezeljük. A reakciót célszerűen szobahőmérsékleten, inert oldószerben (pl. egy halogénezett alkánban, mint pl. egy klór-alkánban, mint pl, metílén-kloridban) végezhetjük el. A kapott indenon-származékot (III. vegyület) szobahőmérsékleten és inert atmoszférában (pl. argon) az oldalláncban levő hidroxil-csoportra trimetil-szilil-védőcsoport felvitelére képes szerrel — pl. trimetil-szilil-imidazollal - reagáltatjuk. A kapott vegyületek - azaz az [lR(10/Rx/,3aa,40, 7a^)J-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-trimetilszililoxi-5- -trifluormetil-1 -metil- 2-hexenil/-7a-metiI-l H-indén-4- -on illetve az [lR(10/Rx/,3aa,40,7a0)]-oktahidro-l-/6,6,6-trifluor-5-trimetilszililoxi-5-trifluormetil-l-metil-3-hexenil/-7a-metil-lH-indén-4-on - valamint a korábban említett (I) általános képletű és a (III) vegyület is új. A A33- és A33-vegyületek a Dj-vitaminéhoz hasonló hatással rendelkeznek és butjánzásellenes, valamint a sejtdifferenciálódást indukáló hatást mutatnak. A HL-60 sejtekre kifejtett in vitro hatást ismert módszerekkel igazoljuk [lásd pl. "Progress in Cancer Research and Therapy", 23. kötet; Maturation Factors and Cancer, Ed. M.A.S. Moore, Raven Press, N.Y. 1982; Nature 270 (1977) 347-9 és Blood 54 (1979)429-39]. Az eredményeket az alábbi I. és II. táblázatban tüntetjük fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2
