194158. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetil-dikarnitin-diklórid és ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.158 2 A találmány tárgya: eljárás egy intermolekuláris dikarnitin-észter előállítására, amely terápiás hatással rendelkezik. Közelebbről: a találmány tárgya eljárás az új (I) képletű acetil-dikarnitin-diklorid, és ezt hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításira. A találmány szerint az (I) képletű acetil-dikarnitin•diklorid előállítása lényegében két alternatív reakción alapul. Az egyik ilyen reakció abban áll, hogy az acetil-ícarnitin-kloridot tionil-klóriddal kezeljük és így a megfelelő savkloriddá alakítjuk, majd a továbbiakban egy lépésben karnitin-kloriddal észterezzük. A másik reakció szerint a kiindulási vegyület a dikamitin-diklorid, a karnitin intermolekuláris észtere, amelyet egy lépésben állítunk elő olymódon, hogy a karnitin-kloridot tionil-kloriddal kezeljük, majd a továbbiakban a szabad szekunder alkoholos hidroxilcsoportot ismert módon acetilezzük, acilezőszerként acetíl-kloriddal vagy ecetsavanhidriddel való reagáltatással. A tionil-klorid katalizátorként és dehidratálószerként való alkalmazása az irodalomban ismert. A karbonilcsoportnak a megfelelő savhalogeniddé való átalakítása és az ezt követő könnyebb észterezhetőség a reakcióelegyben jelenlévő alkoholos szubsztrátummal különleges és fontos szintézis-módszert képvisel, amely képes elősegíteni mind a két molekula karnitin! kondenzációját, mind a kapott dikamitin acetilezését, ecetsavanhidrid vagy acetil-klorid további hozzáadása hatására. A reakció egy lépésben hajtható végre, a karnitin-kloridból vagy acetil-kamitinből kiindulva, az így kapott közti vegyületek elkülönítése nélkül. A találmány egyik fontos tárgya: a találmány szerinti eljárás konkrét körülményeinek meghatározása. Ennek következtében nagyon fontos és kritikus ezeknek a körülményeknek az optimális ellenőrzése. Továbbá: azt találtuk, hogy a hosszas melegítés vagy a magas hőmérséklet a gamma-trimetil-amino-krotonsav dehidratására vezet. Ezenkívül: a találmány szerinti eljárással kapott vegyület meglehetősen labilis és savas közegben könynyen hidrolízist szenved, így a reakcióelegyből való elkülönítése nagyon kritikus. Azt találtuk, hogy az elkülönítést előnyösen azonnal és nagyon alaposan kell elvégezni. Másrészt az irodalomban ismert eljárások is különleges pontosságot igényelnek. A találmány szerinti, acetil-dikarnitin-diklorid előállítására irányuló eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy 1:1,5 molarányú acetil-karnitin-klorid és frissen desztillált tionil-klorid keverékéből indulunk ki. Az elegyet kevertetés közben 0,5—2 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Az így kapott acetilkarnitin-savkloridot metilén-kloridban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk egyenértéknyi mennyiségű kamitin-kloridot és az elegyet 18-36 órán át hagyjuk állni 38-42 °C-on. Az így kapott nyersterméket ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk. Akut toxicités: A találmány szerinti acetil-dikamltin-diklorid gyakorlatilag nem toxikus vegyület. Azt találtuk, hogy az LDjo érték orális bevitel esetén egérben 20 g/kg (testsúly) értéknél magasabb és patkányban 15 g/kg-nál magasabb. Intravénás bevitel esetén az LDj0 érték magasabb, mint 0,75 g/kg egérben, 1 g/kg patkányban és 2,5 g/kg kutyában. F armakodjnamika (gyógyszerhatástan) Az acetil-dikarnitin-diklorid 100 mg/testsúly*kg dózisban orálisan való bevitele esetén egerekben és szenilis (kb. 20 hónapos korú) egerekben az figyelhető meg, hogy fokozódik az érdeklődés és a reaktivitás és javul a motorikus koordináció. Farmakológia! vizsgálatok alapján - amelyeket abból a célból végeztünk, hogy meghatározzuk a találmány szerinti termék farmaícokinetikai jellemzőit és tanulmányozzuk metabolizmusát, azt találtuk, hogy a szervezetben az acetil-dikarnitin-diklorid L-acetil-karnitinné és L-kamitinné ; bomlik le. Következésképpen a találmány szerinti vegyület az L-karnitin farmakológiai tulajdonságain kívül - amely, mint ez a szakértő számára ismert, aktiválja a íehéije-metabolizmust és stimulálja az emésztőnedvek kiválasztását, miközben anabolikus és antianorxiás hatást fejt ki — bizonyos eredeti és váratlan tulajdonságokat mutat. Közelebbről a találmány szerinti vegyület különösen aktív primer és szekunder etiológiájú, szenilis és pre-szenilis agyi visszafejlődési tünetek (érrendszeri betegségek) kezelésére, valamint a memória és a figyelem idős emberekben való rosszabbodása esetén. A találmány szerinti vegyület ezenkívül aktív egyes szívbetegségek gyógyításában, amilyen pl. az akut és a krónikus szívizom-ischaemia, az angina pectoris, a latens és az egyértelműen megállapítható szívelégtelenség és az aritmiák. Az L-acetil-dikamitin kardioprotektív hatással is rendelkezik olyan szív-károsodásokkal szemben, amelyeket a tumorgátló hatású, antraciklin-típusú gyógyszerek alkalmazása vált ki. Igen kedvező gyógyszerhatástani tulajdonságai következtében a termék továbbá magasabb biológiai hozzáférhetőséget mutat, és ez — a többi rendelkezésre álló gyógyszerhez képest — jobb eredményekhez vezet. A találmány tárgyát képezi ezenkívül az aceöl-dikamitin-dikloridot tartalmazó gyógyszerkészítmény ek előállítása is. Az orális vagy párénterális úton bevihető gyógyszerkészítmények aktív terápiás szerek a primer és szekunder etiológiájú szenilis és pre-szenilis agyi visszafejlődési tünetek kezelésében, a memória- és a figyelem-csökkenés kezelésére idősebb betegekben, valamint érrendszeri megbetegedések esetében. A gyógyszerkészítmények az acetil-dikarnitin-diklorid gy ógyászati szempontból hatékony mennyiségét tartalmazzák egy gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyag és/vagy higító jelenlétében, orális vagy intramuszkuláris bevitel céljából. Az acetil-dikarnitin-diklorid javasolt mennyisége a humán gyógyászatban 0,5-2,0g/nap. I. példa Az L-acetil-kamitin-klorid előállítása Az irodalomban leírt módszer szerint (Ziegler et al. J. Org.Chem. 1967, p. 3989) 50 ml ecetsavat elegyítünk 8 g acetíl-kloriddal és az elegyet kevertetés közben 3 órán át 80 °C-on tartjuk. 9,9 g kamitin hozzáadása után a reakcióelegyet kevertetés közben 1 órán át 80 °C-on hagyjuk állni. Vákuum-desztilládóval nagyon sűrű folyadékhoz jutunk, amelyet 40 ml forró ízopropanollal kverünk össze. A nem-reagált karnitin eltávolítására a reakcióelegyet szűrjük és 50 ml aceton lassú hozzáadásával kicsapjuk a cím szerinti terméket. Fehér, kristályos szilárd anyagot kapunk. Kitermelés 98%, p.p. 180-182 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
