194157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás propil-amin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.157 2 Példa Rr Rs Ra Ar X Az oxalát pontja (SC) olvadás-3/1 metil metil H 3-metoxi-fenÜ oxigén 85-88 (boml.) 3/2 metil metil H 4-metiltio-fenil oxigén 128-130 3/3 metíl metil H 2-klór-fenil oxigén 91-93 (boml.) 3/4 metil metil H 4-klór-fenil oxigén 133-136 (boml.) 3/5 pentametilén H 4-metoxi-fenil oxigén 139-141 3/6 metil metil H 3-klór-fenil oxigén 112-114 3/7 metil metil H 4-metil-fenil oxigén 115-117 3/8 metil metil H 3-metil-fenil oxigén 94-97 3/9 metil metil H 4-metoxi-fenii kén 124-127 3/10 metil metil H 3-{ tri fluor-me ti!)-fenil oxigén 97-99 3/11 metil metil H 3-metoxi-fenil ken 94-97 3/12 metil metil H 3,5-dimetoxi-fenil oxigén 106-108 3/13 metil metil H 3-(3-propenil-oxi)-fenil oxigén 110-112 3/14 metil metil 4-Cl 4-metiltio-fenil oxigén 114-116 3/15 metil metil 3-C1 4-(trifiuor-metil)-fenil oxigén 138-140 3/16 metil metil H 4-metoxi-fenil oxigén 108-111 Az új kiindulási anyagokat a következőképp állítjuk elő : a) a-(Klór-benzil)-akrilsav-etil-észtereket a következő módon állítjuk elő : 26 g kálium-hidroxid 375 mi vízmentes etanolból 25 készített oldatát 30 perc alatt hozzáadjuk 112 g (3- -klór-benzil)-malonsav-dietíl-észter 375 ml vizmentes etanollal készített jéghideg oldatához. Az oldatot 18 óra hosszáig keverjük szobahőmérsékleten, és utána az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. A maradékot 1200 ml vízben oldjuk, és az így kapott oldatot jeges 30 fürdőben lehűtjük. Hozzáadunk 29 ml tömény sósavoldatot, és az oldatot 2 x 350 ml dietí! -éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így (3-klór-benzil)-malonsav- «-monoetil-észtert kapunk olajként. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDCU): 6 10,13 (s, 1H); 7,2 (m, 4H);4,15 (q, 2h); 3,5 (m, 3H); 1,21 (t, 3H). Egy vízfürdővel hűtött lombikban 90,0 g (3-klór-benzil)-malonsav-monoetil-észterhez [Chem.Ber. 92, 40 203/1959/] rázogatás közben cseppenként hozzáadunk 27,6 g (39 ml) dietil-amint. A nűtés fenntartása és rázogatás közben szintén óvatosan hozzácsepegtetünk 38 ml 37%-os vizes formaldehid oldatot. Gázfejlődést észlelünk, és a reakcióelegy színe világosabb lesz. Az elegyet 65 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, utána 500 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot 2 x 350 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil-éteres extraktumokat előbb 300 ml vízzel, majd 2 x 200 ml 3 n sösayoldattal és mégegyszer 300 ml vízzel mossuk. A dietil-éteres oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk, így a-(3-kÍór-benzil)-akrilsav-etil~észtert kapunk sárga olajként. A magmágneses rezonanciaspektrum adatai (CDClj): S 7,15 (m, 4H); 6,22(s, 1H); 5,45 (m, 1H); 4,13 (q, 2H); 3,58 (s, 2H); 1,23 (t, 3H). a-(4-Klór-benzil)-akrilsav-etil-észtert hasonló eljárás szerint állítunk elő, amikor (4-klór-benzil)-maionsav-dietil-észterből [J. Med. Chem. 17, 732 /1974/J indulink ki. A magmágneses rezonancíaspektrum adatai CDCU): 5 7,15 (m, 4H); 6,17 (s, IH);5,35(m, 1H); 4,11 (q, 2H); 3,55 (s, 2H); l,20(t 3H). b) Az alább felsorolt olyan (IX) általánosképletű észtereket, amelyek képletében n jelentése 1, és R, R,, Rj. Ra jelentése az alábbi táblázatban megadott, a táblázatban alább megadott reakciókörülmények között állítjuk elő az 1. példában leírt módszer szerint. R» Rí Rj R Reakciókörülmények pentametilén H metíl metanol, forralás, 18 óra etil metil H metil metanol, forralás 6 óra benzil metil H metil metanol, forralás, 4 hét metil metil 4-Cl etil metanol, szobahőfok, 18 ÓTa metil metil 3-C1 etil metanol, szobahőfok, 24 óra H metíl H metil metanol, szobahőfok, 48 óra c) Az alább felsorolt olyan (II) általános képletű alkoholokat, amelyek képletében n jelentése 1 és W jelentése hidroxilcsoport, Rx, Ra és Rj jelentése az alábbi táblázatban megadott, az 1. példában leírt módszer szerint állítjuk elő: 10
