194155. lajstromszámú szabadalom • Eljárás rimantadin előállítására
1 194.155 2 A találmány tárgya új eljárás rimán tadln előállítására alacsony hőmérsékleten és nyomáson kiindulási anyagként 1-adamantil-metil-ketoximot alkalmazva. Az állatgyógyászatban hatékonyan alkalmazott készítmények hatóanyaga az a-metil-l-adamantán-metil-amin vagy ennek a hídroklorid sója (a továbbiakban mindkettőt rimantadinnak nevezzük). A rimantadin és a hozzá szerkezetileg közel eső vegyületek vírusellenes aktivitását először Pritchard írta le (3,352,912 és 3,592,934 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Mindkét szabadalmi leírás szerint a rimantadin t a megfelelő keton-oxim litium-alumínium-hidriddel való redukciójával állítják elő. Ezt az eljárást Aldrich és társai is leírták (J. Med. Chem., 14, 535 /1971 /). Bár ez az eljárás laboratóriumi szinten megfelelő, a redukálószer magas ára és kezelésének veszélyessége nem teszi alkalmassá arra, hogy nagyüzemi méretekben is alkalmazható legyen. Brake a 3.489.802 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban rimantadint a megfelelő acetil-vegyület reduktív aminálásával állít elő. Ebben az eljárásban az acetil-vegyületet, hidrogént, ammóniát és katalizátort (kobalt, ruténium vagy nikkel) 250 °C- ig terjedő hőmérséklete, például 14—250 °C hőmérsékleten reagáltatják max. 1000 Pa nyomáson, például 34-138 Pa nyomáson. Ez az eljárás nagyüzemi körülmények között dárga, speciális amínáló berendezést igényelne. Polis és Grava a 3.852.352 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásukban egy másik eljárást ismertetnek rimantadin előállítására. A Leuckart-Wallach reakcióban 1-adamantil-metil-ketont ammónium-formiáttal, formamiddal vagy formamid vagy acetamid és hangyasav keverékével reagáltatják. Általában a kitermelés meglehetősen alacsony (maximum 82 s%), és a feldolgozás nehézkes. Shetty 4,100,170 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásábal l-adamantil-2-propanon-oxímot hidrogénnel reagáltat 2,7 Pa túlnyomáson ecetsavas platina-dioxid katalizátoron. Azonban a platina-dioxid katalizátor alkalmazása szomos hátránnyal jár, például a kitermelés viszonylag alacsony, a kötlségek magasak és a reakciósebesség elég kicsi, ezért a rimantadin előállítására nem megfelelő. Találmányunk kidolgozása során célunk az volt, hogy nagy kitermelést eredményező, olcsó és biztonságos eljárást találjunk a rimantadin nagyüzemi előállítására. Találmányunk szerint a rimantadint 1-adamantil-metü-ketoxim redukciójával állítjuk elő. Az ismert megoldásokhoz képest a javítás abban áll, hogy a ketoxim oldatát csontszenes platina katalizátor jelenlétében hidrogénezzük 10-60 °C hőmérsékleten 170—1500 kPa nyomáson. A találmány szerint rimantadint nagy kitermeléssel, alacsony hőmérsékleten és nyomáson 1-adamantü-metil-ketoximból az 1. reakcióvázlat szerint állítunk elő. A kiindulási ketoximot az irodalomban ismert bármely eljárással előállíthatjuk. Például 1-adamantil-metü-ketont hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltathatunk a 3.352.912 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 11. {íéldaja szerinti módon. A keton a kereskedelemben hozzáférhető vagy az irodalomban leírt módon előállítható. A találmány szerinti hldrogénezési eljárásban leírt csontszenes platina katalizátor bármely ismert, ilyen jellegű katalizátor lehet. Míg a rekció. megvalósítása szempontjából a katalizátor összetétele nem kritikus, úgy találtuk, hogy 5% fém platinát tartalmazó feketeszén szemcse hordozóra felvitt katalizátor (18 MA, Johnson Matthey Inc.) különösen alkalmas az eljárásban. Általában az ilyen katalizátorok 2-20 s% szén hordozóra felvitt platinát tartalmazhatnak. A hidrogénezést 10-60 "C, előnyösen 10—30 °C hőmérsékleten hajthatjuk végre 170-1500 kPa nyomáson. ügy találtuk, hogy a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten 170-79 kPa nyomáson hajthatjuk végre. Mint a legtöbb reakció esetén, a reakcióidő csökkenthető a hőmérséklet és nyomás növelésével. Azonban ezek a paramétrek csak olyan mértékben növelhetők, ameddig a reakció kézbentartható és a kitermelés nem csökken. Nagyüzemi reakció esetén úgy találtuk, hogy az a legelőnyösebb, ha kezdetben kb. 170 kPa nyomást alkalmazunk, majd a nyomást 790 kPa-ra emeljük. Amennyiben a reakciót az előnyösként megadott paraméterek mellett játszatjuk le, a kiindulási ketoximra számítva nagyobb, mint 95%os kitermelésié rhetünk el. A hidrogénezéshez előnyösen protikus oldószerként, például alkoholokat, előnyösen etanolt, metanolt, propanolt és izopropanolt alkalmazhatunk. Előnyös, ha a reakcióelegy pH-ja nem lép reakcióba a kiindulási anyagokkal, adhatunk a reakcióelegyhez. Aruk miatt az ásványi savak, például sósav az előnyösek, azonban szerves savak, például ecetsav is alkalmazható. Az eljárást úgy is végrehajthatjuk, hogy egy szerves savat, például ecetsavat t vagy propionsava! alkalmazunk oldószerként. Oldószerként legelőnyösebben jégeceteü- használunk. A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. Amennyiben másképp nem jelöljük, a példákban a részek és %-ok tömegrészt ill. tömeg %-ot jelentenek. 1. példa Egy Parr hidrogénező lombikba 0,35 g 5%-os csontszenes platina katalizátort, 1,9 g 1-adamantil-metil-ketoximot, 230 ml etanolt és 2,0 ml konc. sósavat mérünk be, A lombikot hidrogénnel telítjük, majd megkezdjük a hidrogénezési reakciót. A nyomást 234 kPa-ra állítjuk be, majd a reakciót egy éjszakán át folytatjuk szobahőmérsékleten. A katalizátort szűréssel távolítjuk el és 50 ml etanollal mossuk. Az egyesített etanolos oldatot szárazra pároljuk vákuumban. A maradék fehér sziláid anyagot 70 ml vízben oldjuk fel és kétszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist félretesszük, a vizes fázist pH = 10—13 eléréséig nátrium-hidroxiddal lugosítjuk meg, majd kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kálium-hidroxidon és vízmentes magnézium -szulfáton szárítjuk, majd az oldatot leszűrjük, így rimantadin hidrofclorid csapódik ki. A szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki és megszárítjuk, így 1,6 g rimantadin hidrokloridot kapunk (75%-os kitermelés). 2. példa Egy Pan hidrogénezd lombikba 8,0 g 1-adamantil-metil-ketoximot, 200 ml jégecetet és 2,8 g 5%-os csontszenes katalizátort mérünk be. A hidrogénezést egy éjszakán keresztül folytatjuk 270 kPa nyomáson szobahőmérsékleten. A katalizátort szűréssel távolítjuk el, az ecetsacat oldatot térfogatának felére pároljuk be vákuum desztillációval, majd 200 ml vizet adunk ehhez a konc.ecetsavas oldathoz, majd nátrium-kloriddal meglugosítjuk, így tejszerű oldatot kapunk. A tejs .erű oldatot háromszor 100 nú metilén-luoriddal extraháljuk Az egyesített metilén-kloridos fáziso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
