194053. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidro-piridinekből és ACE-gátlókból álló kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 194.053 2 A találmány tárgya eljárás dihidro-piridinekből és it Angiotensin l Angiotensin Il-vé történő átalakulását szabályozd enzimek képződését gátló vegyületekből álló kombinációt tartalmazó gyógyszerkészítmények, elsősorban vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására. Az Angiotensin I Angiotensin Il-vé történő átalakulását szabályozó enzimek képződését gátló vegyületeket ACE-gátló anyagoknak nevezik (Angiotensin converting enzyme). Ezeket a vegyületeket vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazzák, mivel ezek csökkentik a vérnyomást, ba a magas vérnyomás az Angiotensin li re vezethető vissza. Az ACE-gátló vegyületeket terápiás felhasználá- ■ sukkor számos hipertenziós betegnél relatív magas dózisban kell adagolni, ami mellékhatásokhoz vezethet. Az ACE-gátló hatóanyagként alkalmazhatók az (I) általános képletű vegyületek, a képletben R jelentése 1 -4 szénatomos alkoxjcsoport, R1 jelentése alkilrészében 1--4 szénatomos fenilalkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R3 jelentése metilcsoport, R4 és Rs a kapcsolódó szén- és nitrogénatommal proüncsoportot képeznek, R* j^Jentése hidroxilcsoport, R7 jelentése hidrogénatom. g Felhasználhatók továbbá az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatiig alkalmazható sói is. Külön ki kell emelni a következő vegyületeket: N-(l-(S)-etoxikarbonU-3 fenilpropil)-L-alanil-L-prolin, valamint ennek maleátsója (Enalapril) vagy N«4MS)-karboxi-3-fenilpropil)-L-lizil-L-prolin (Lizinopril). 10 A fenti vegyületek előállítását a 12.401 számú európai közrebocsátási irat ismerteti. A dihidropiridinek ismert vérnyomáscsökkentő hatóanyagok, amelyek gátolják a kálciuin beáramlását a sírna izomsejtek véredényeibe, Dihidro-piridinként a (II) általános képletű vegyü-15 leteket alkalmazzuk, a képletben Rí jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, Rj jelentése R1 jelentésétől eltérő, és lehet 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal vagy N-metil-N-benzilaminocsoporttal szubsztituálva lehet, R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, X jelentése nitrocsoport Különösen előnyösen alkalmazhatók az alábbi táblázatban felsorolt (II) általános képletű vegyületek: Vegyületszám X R» R, Név 1. 2-NO* CH, CH3 ch3 Nifediplin 2. 3-NO, n-propil-CH,CH, n-propil-CH, CH, ch3 Niludipin 3. 3-NO, C,H, CH, ch3 Nitrendipin 4. 2-NO, CH, (CH3),CHCH, ch3 Nisoldipin 5. 3-NO, CH(CH3), (CH,),-0-CH3 CHj Nimodipin 6. 3-NO, c,h5 CioH, i(ri) ch3 7. 3-NO, CH(CH3), n-propíl-CH,CH2 CHj 8. 3-NO, ch3 C6H5CH,N(CH3)CH,CH , CH3 Nicardipin 9. 3-NO, C, Hs c,h5 CHjOH 10. 3-NO, (CH(CH3), ch3 CN Külön megnevezzük a következő vegyületeket: Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin. Különösen előnyös a következő kombináció: N-l -(S)-etoxikarbonil-3- fenilpropil) -L-alanil-L-prolin, vagy ennek maleátsója vagy N-<*-(l -(S)-karboxi-3-fenil-propil)-L-lizil-L-prolin és Nitrendipin, Nisoldipin, Nicardipin. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az ACE- gátlók hatása dihidro-piridinekkel kombinálva jelentés mértékben megnövekszik, és így a dózis csökkenthető. , Egy tömegrész ACE-gátlóra 1—4 tömegrész, előnyösen 1-3 tömegrész, elsősorban 3 tömegrész dJ- hidro-piridint alkalmazunk. A kombináció előállításához az egyes komponenseket megfelelő inert oldószerben oldjuk, majd az oldószer lepárlása után a kombinációt a szokásos módon segédanyagokkal keverjük. Inert oldószerként alkalmazhatók például az alkoholok, így etanol, vagy a glikolok, így polietllénglikol. Mint említettük, a találmány szerinti kombináció felhasználható betegségek, különösen keringési betegségek kezelésére, elsősorban hipertónia, szívelégtelenség és/vagy koronáriás szívbetegségek kezelésére. Az új hatóanyag-kombinációt az ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettává, kapszulává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá alakíthatjuk inert, nem toxikus gyógyászatilag alkalmas hordozó- 45 anyagok vagy oldószerek segítségével, A terápiás hatással rendelkező vegyületek együttes koncentráció-Ía mintegy 0,5-50 tömeg% a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózis-szint eléréséhez. A készítmények előállithatók például olymódon, 50 hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk. 55 Alkalmas segédanyagok például a víz, nem toxikus szerves oldószerek, Így paraffinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), glikolok (például propilén-glikol, poli(etilén-gMkol)), szilárd en hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek '(például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus 2
