194049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló készítmények előállítására
1 194.049 2 A találmány tárgya eljárás javított gyulladásgátló gyógyszerkészítmény előállítására, mely egy nem-szteroid típusú gyulladásgátlót a következő hisztamin-Hi -antagonisták valamelyikével kombinálva tartalmaz: 2-guanidino4-(4-iinidazolil) tiazol, 2-guanidino- 4-(2-mctil4-imidazolil )-tiazol, 2-(N-benzil-N'-guanidino)4-(2-metil4-imidazolil)-tiazo], 2-(N-pentil-hJj -guanidino)4-(2-metil4-imidazo!il)-tiazol és 2-guanidino4-{2-(hexil-amino)4-imidazolil]-tiazol. A nem-szteroid típusú gyulladásgátló az (1) képletű piroxikám. (A későbbiekben használt szabad nevek származási helye: az ”USAN" és az ”USP dictionary of drug name, 1961-1981”, szerk. Griffiths és munkatársai, U. S. Pharmacopeial Convention Inc., RockviUe.Md., 1984.) A nem-szteroid gyulladásgátlók többé-kevésbé általánosan jelentkező mellékhatása a gyomor és bélrendszer ingerlése, ami adott esetben fekély keletkezéséhez vezet. (A nem-szteroid gyulladásgátlók lényegében teljes összefoglalását lásd: Goldenberg, 4.447.443. számú USA-beli szabadalom.) Sok esetben a betegek nem részesülhetnek az ilyen gyulladásgátlót igénylő kezelésben, mert az ilyen ingerre érzékenyek vagy fekélyesedésre hajlamosak. A gyulladásgátlóknak a H -antagonistákkad történő, a találmány szerinti együttes alkalmazása lehetővé teszi a kívánt gyulladásgátlóval történő kezelést, minthogy meggátolja vagy enyhíti az említett gyomor-bélrendszeri ingert és a fekélyképződést. A H2-antagonisták gátolják a gyomorsav-elválasztást vagy emellett még sejtvédő hatásuk is van. Ezen túlmenően, a találmányban szereplő készítmény bizonyos esetekben fokozott gyógyító hatással van a rheumatoid arthritisre. Ugyanezzel a céllal kombináltak már más hisztamin-H2-antagonista (gyomomedv elválasztást gátló) vegyületeket, például ranitidint, cimetidint és I- metil4-[[3-[3(l-piperidinil-metil)-fenoxil)-propil-amino}]-! H-l ,2,4-triazo!-3-metanolt indometacinnal, piroxikámmal és más gyulladásgátlókkal. Lásd például: 2.105.193 nagy-britanniai szabadalmi leírás, 2.105.588 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, Lovelace, 4.230.717 számú USA-beli szabadalmi leírás. Újabban az a-fluor-metil-hisztidin hisztidindekarboxiláz-gátlóról (Kollonitsch és munkatársai, 4.325.961 számú USA-beli szabadalmi leírás) leírták, hogy szinergista gyulladásgátló hatást mutat, különösen az indometacinal (Goldenberg, 4.447.443 számú USA-beli szabadalmi leírás). Ennek a készítménynek fekélyt kiváltó hatását nem említik. A 659.750. számú USA/beli szabadalmi bejelentés — melyet Larson 1984. október 11-én jelentett be a jelen szabadalmi bejelentés kiindulási szabadalmával egyidőben - tárgya a rheumatoid arthritis 2-guanidino4-(2-metil4-imidazolil)-tiazollal történő kezelése. A piroxikám javított gyulladásgátló hatású sói, beleértve a 2-guanidino4~(2-metil4-imidazolil)-tiazollal képzett sót, a 659.733. számú USA-beli szabadalmi bejelentés tárgyát képezik, amely szabadalmat Lombardino ugyancsak 1984. október II- én jelentette be. A találmányban szereplő gyulladásgátlók ismertek. Például a piroxikám előállítását és gyulladásgátlóként való alkalmazásukat a 3.591.584., 3.787.324., 3.822.258., 3.892.740. és a 4.434.164. számú USA-beli szabadalmi leírások tárgyalják. A találmányban előforduló hisztamin-H antagonisták ugyancsak ismertek (lásd a 4.435J96. és 4.374.843. számú USA beli szabadalmi leírásokat). Az N-benzil- és N-pentil-guanidino vegyületek előállítási módját, valamint fekélyellenes és/vagy gyomor-antiszekréciós hatóanyagként Való alkalmazásukat az alábbiakban részletezzük. Ugyancsak részletesen ismertetjük a 2-guanidino4-(2-metil4-imidazolil)-tiazol és bizonyos sóinak javított előállítási eljárását, noha az igénypontokban ez nem szerepel. Közelebbről, a találmány tárgya eljárás olyan javított gyulladásgátló gyógyszerkészítmény előállítására, mely egyrészt a piroxikám vagy ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóinak gyulladásgátló hatást kiváltó mennyiségét, másrészt az alább felsorolt vegyületek vagy azok gyógyászati szempontból alkalmazható sóinak gyomorirritációt elhárító és fekélyképződést gátló mennyiségét tartalmazza: 2- -guanidino4-(4-imidazolil)-tiazol, 2-guanidino4-(2- -metil4-imidazolil)-tiazol, 2-(N-benzil-M'-guanidino> 4-(2-metil4-imidazolil>tiazol, 2-(N-pentil-N'-guanidino4-(2-metil4-imidazolil)-tiazol, 2-guanidino4- -(2-(hexíl-amino4-imidazolil]-tiazol. A piroxikám legelőnyösebb sója az etanol-amin-só. A találmányban szereplő javított gyulladásgátló gyógyszerkészítmény hatékonyságát megfelelő állatkísérleteken igazoljuk. Az alábbiakban példákon fogjuk szemléltetni, hogy a gyulladásgátlók által kiváltott gyomorfekélyek keletkezését mennyire gátolják vagy csökkentik a találmányban szereplő, a gyomorelválasztást gátló vegyületek. A találmányban szereplő gyógyszerkészítmény további gyógyászati értéke a rheumatoid arthritis kezelésében nyilvánul meg, amit ugyancsak állatkísérleteken szemléltetünk (lásd az alább ismertetett megfelelő példákat). Ezekben a kísérletekben az adjuváns izületi gyulladás kezelésére használt gyulladásgátló hatása határozottan megnövekszik, ha az antiszekréciós vagy antíszekréciós/citoprotektív vegyületek valamelyikével együtt alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás könnyen elvégezhető. A gyulladásgátlót és a fekélyellenes szert adagolhatjuk egymástól függetlenül, mindegyiket a már említett, vagy az alábbiakban említésre kerülő irodalmi hivatkozásokból ismert adagolási rend szerint (mennyiség, gyakoriság, bevitel módja, készítmények). A 2-(N-benzil-N -guanidino)4-(2-metil4-imidazoliI)-tiazol és a 2-(N-pentil-N,-guanidino)4-(2-metil4-imidazolil)-tiazol-adagolását az alábbiakban ismertetjük. E két vegyidet fekélyellenes hatása emlősöknél- beleértve az embert is - az antiszekréciós tulajdonságuk révén (hisztamin-H -antagonista) és az etanol által kiváltódó fekély keletkezésének gátlásában nyilvánul meg. Ezt a hatást patkányoknál az alábbi példákban szemléltetjük. Az emlősök gyomorfekélyének gátlására (kialakulásának megelőzésére vagy a kialakult fekély kezelésére) a hatóanyagot a szokásos beviteli úton, szájon át vagy parenterálisan juttathatjuk be. Előnyösen a vegyületet szájon keresztül adjuk be. Ez esetben testsúly-kilogrammonként és naponként 0,1-20 mg-ot, előnyösen 0,2-2,5 mg-ot adunk be egyszeri vagy osztott adagban. Ha parenterális adagolást kell alkalmazni a teljes napi adag testsúly-kilogrammonként 0,1 — — 1,0 mg. A kezelőorvos természetesen a kezelendő személy állapotát mérlegelve változtat a beviendő mennyiségen. A vegyületet alkalmazhatjuk önmagában vagy gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagok vagy hígítók kíséretében. Alkalmazhatjuk egyszeri beadással vagy osztott dózisokban. Az alkal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
