193946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil-6,8-difluor-kinolin- es naftiridin-karbonsav-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193946 különített mennyiségeit tartalmazza, csomagolt tabletta fiolában, ampullában lévő por vagy kapszula formájában. A dózis egységnyi kiszerelés lehet a kapszula, az ostyás készítmény vagy a tabletta maga, illetve a csomagolt forma ezek meghatározott számú darabját tartalmazhatja. A hatóanyag mennyisége egy dózis egységnyi kiszerelésben 1 mg-től 100 mg-ig változhat, az alkalmazástól és a hatóanyag hatásától függően. A szert a gyógyászatban a baktériumok által okozott fertőzések leküzdésére használjuk. A találmány szerint a vegyületeket naponta 3-40 mg mennyiségben alkalmazzuk, testsúly kilogrammonként. Az ajánlott napi adag 6-14 mg kilogrammonként. Az adagolás azonban változhat a beteg egyéni szükségleteitől, a kezelendő állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyület típusától függően.,Az adott helyzetben a megfelelő dózis meghatározása a szakirodalomból ismert módon történik. Általában a kezelést kisebb adagokkal kezdjük, amelyben a hatóanyag kevesebb, mint a vegyület optimális adagolási mennyisége. Ezután az adagot kismértékben növeljük, míg a körülményeknek megfelelő optimális hatást el nem érjük. A kényelmes megoldás az, ha a teljes napi adagot a nap folyamán kívánság szerint bevehető adagokra elosztjuk. A találmány szerinti vegyületek előnyös előállítási eljárását az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy a találmányt azokra korlátoznánk. 1. példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav 10,0 ml acetonitrillel és 0,54 g (3,53 mmól) 1,8-diazo-biciklo [5.4.0j undek-7-én-nel elegyített 1,00 g (3,53 mmól) l-ciklopropil-6,7,8- -trifluor-1,4-dihidro-4-oxo-3-kino 1 inkarbonsavhoz hozzáadunk 1,70 g (19,7 mmól) piperazint. Az elegyet egy óra hosszat visszaíolyató hütő alkalmazása mellett melegítjük, majd egy éjszakán át keverjük. Ezután betöményítjük, majd ammónium-hidroxidban oldjuk és szűrjük. A szürletet fele térfogatra bepároljuk, majd ismét szűrjük. Ily módon 0,67 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja ^270°C. 2. példa l-CikIopropil-6,8-dif luor-1,4-dihidro-7-(3- -hidroxi-l-pirrolidinil)-4-oxo-3-kinolinkarbonsav 2,1 g (7,8 mmól l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dih idro-4-oxo-3-kino link a r bonsav. 20 ml acetonitril, 1,2 g (7,8 mmól) 1,8-diazo - biciklo [5.4.0] undek - 7 - én és 0,7 g (7,8 mmól) hidroxi-pirrolidin elegyét 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett me- 4 5 legítünk. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és szobahőmérsékleten keverjük 48 óráig. Az így nyert csapadékot leszűrjük, dietiléterrel mossuk, majd izopropilalkohollal felvesszük. A szilárd anyagot leszűrjük, majd éterrel mossuk. így 2,0 g száraz, cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: >76-278°C. A. példa 1 -CikIopropil-6,7,8-trifIuor-l,4-dihidro-4- -oxo-3-kinolinkarbonsav 2,3,4,5-tetrafluor-béta-oxo-benzol-propánsav etilészter 30 g (155 mmól) 2,3,4,5-tetrafluor-benzoesav 75 ml diklór-metánnal alkotott elegyéhez hozzáadunk 14,8 ml (1,1 ekvivalens) oxalil-kloridot. Az elegyhez ezután hozzáadunk három csepp vízmentes N,N-dimetil-formamidot és a hevesen reakcióba lépő elegyet szobahőmérsékleten, egy éjszakán át keverjük. Az elegyet ezután betöményítjük, így olajat nyerünk. Ezt toiuollal felvesszük, újra betöményítjük, és így 2,3,4,5-tetrafluor-benzoil-kloridot kapunk, amelyet a következő lépcsőben használunk fel. 49,92 g (310 mmól) malonsav félészter 700 ml vízmentes tetrahidrofuránnal alkotott elegyéhez -35°C-on addig adagolunk n-butil-1 ítiumot, míg az egy ekvivalensnyi menynyiségű nem lesz. Az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét —15°C és —30°C között tartjuk. Ezután az elegyet —5°C-ra melegítjük és hozzáadunk 5 ml bipiridilt. A maradék n-butil-1 ítiumot ezen a hőmérsékleten addig adagoljuk az elegyhez, míg az indikátor rózsaszínre nem vált. Az elegyet ekkor lehűtjük —78°C-ra és konstans hőfok mellett 2,3,4,5-tetrafluor-benzol-klorid 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal alkotott oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet a sav-klorid adagolása után 45 percig keverjük. Ezután felmelegítjük, -35°C-ra és beleöntjük 155 ml 2 N sósav-oldatba. Ehhez az elegyhez hozzáadunk egy liter vizet és másfél liter diklór-metánt. A vizes fázist elkülönítjük és további másfél liter diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 50%-os telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 1 N sósav-oldattal mossuk. A diklór-metános elegyet szárítjuk (vízmentes magnézium - szulfát felett), majd szilárd anyaggá pároljuk be. Az így nyert anyagot hideg pentánnal eldörzsöljük. fgy 37,8 g 2,3,4,5-tetrafluor-béta-oxo-benzolpropánsav etilésztert nyerünk, melynek olvadáspontja 63-65°C. l-Ciklopropil-6,7,8-trif!uor-l,4-dihidro-4-oxo--3-kinolin-karbonsav 17,6 (66,6 mól) 2,3,4,5-tetrafluor-béta--oxo-benzolpropánsavhoz 14,6 g (mintegy 1,5 ekvivalens) trietil-ortoformátot és 16,19 g (2,38 ekvivalens) ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet két órán át 120°C-on visszafolyató hütő alkalmazásával melegítjük, majd lehűtjük 80°C-ra és vákuumban bepároljuk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
