193942. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-diszubsztituált 2-oxindol-származékok előállítására
193942 hozzá. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 350 ml dietil-éterben oldjuk, melyhez 40 ml 2 n sósavat adtunk. Ezt az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A fázisokat elválasztjuk, és az éteres fázist előbb vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A nátrium-szulfáton szárított éteres fázist vákuumban bepároljuk, ekkor 17 g narancsbarna színű szilárd anyagot nyerünk, melyet izopropil-éter alatt eldörzsölünk. A szilárd anyagot ezután etanolból átkristályosítjuk, és 5,58 g 5-íluor-3- (metil-tio)-2-oxindolt kapunk, op.: 151,5—152,5°C. Elemanalízis adatok a C9H8ONFS képletre: számított: C 54,80%; H 4,09%; N 7,10% mért: C 54,74%; H 4,11 %, N 7,11 %; A fenti 5-fluor-3-(metil-tio)-2-oxindolból egy mintát (986 mg, 5,0 mmól) hozzáadunk 2 teáskanálnyi Raney-nikkelhez, melyet 50 ml abszolút etanol alatt tartunk, a reakcióelegyet ezután két órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A katalizátort dekantálással eltávolítjuk, és abszolút etanollal mossuk. Az egyesített etanol oldatokat vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metánban feloldjuk. A diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 475 mg 5- -fluor-2-oxindolt kapunk, op.: 121—134°C. Analóg módon, 4-trifluor-metil-anilint reagáltatunk terc-butil-hipoklorittal, etil-2- (metil-tio) - acetáttal és trietil - aminnal, ezután az így kapott 3 - (tio-metil) - 5 - trifluor -metil-2-oxindolt Raney-ninkellel redukáljuk, és 5 - trifluor - metil - 2 - oxindolt kapunk, op.: 189,5—190,5°C. 9. Előállítás 5- Metoxi-2-oxindol Az 5-metoxi-2-oxindolt 4-metoxi-anilinből állítjuk elő, a 8. előállítás eljárásához hasonló módon, azzal a különbséggel, hogy a kezdeti klórozást terc-butil-hipoklorit helyett klórgáz diklór.-metános oldatával végezzük el. A címben megadott termék op-ja: 150,5—151,5°C. 10. Előállítás 6- Klór-5-f luor-2-oxindol 130 ml toluolhoz keverés közben 24,0 g (0,165 mól). 3-klór-4-fluor-anilint és 13,5 ml (0,166 mól) piridint adunk. A keletkezett oldatot kb. 0°C-ra hűtjük és 13,2 ml (0,166 mól) 2-klór-acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át keverjük, utána extraháljuk kétszer 100 ml 1 n sósavval, majd 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal. A keletkezett toluolos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, utána vákuumban besűrítjük, és így 32,6 g (88%-os hozam) N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilint kapunk. 27 Az N-(2-klór-acetil)-3-klór-4-fluor-anilinből 26,63 g-ot alaposan elkeverünk 64 g vízmentes alumínium-kloriddal, és az elegyet 210—230°C-on 8,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután keverés közben jég és 1 n sósav elegyébe öntjük. A keverést 30 percig folytatjuk, és utána a szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük (22,0 g). A szilárd anyagot feloldjuk etil-acetát/hexán 1:1 arányú elegyében és kromatografáljuk 800 g szilikagélen. Az oszlop eluálása, majd a frakciók bepárlása után 11,7 g N-(2-klór-acetil ) -3-kIór-4-fluor-anilint, ezután 3,0 g 6-klór-5-fluor-2-oxindolt nyerünk. Az utóbbi anyagot toluolból átkristályosítjuk, így 1,70 g (7%-os hozam), a címben megadott terméket kapunk, op.: 196—206°C. NMR-spektroszkópiás vizsgálat szerint a terméket bizonyos mennyiségű 4-klór-5-fluor-2-oxindol szennyezte. Egy második hozam súlya 0,8 g. 11. Előállítás 6-Fluor-5-metil-2-oxindol 11,62 g (57,6 mmól) N-(2-klór-acetil)-3- -fluor-4-metil-anilint alaposan elkeverünk 30,6 g (229,5 mmól) vízmentes alumínium-kloriddal, és az elegyet 210—220°-ra hevítjük 4 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük, és ezután hozzáadunk 100 ml 1 n sósavat és 50 ml jeget. Vörösesbarna szilárd anyag képződik, melyet szűrőre gyűjtünk és vizes etanolból átkristályosítunk. Három terméket kapunk, melyek súlya 4,49 g, 2,28 g, ill. 1,0 g. Az 1,0 g súlyú terméket ezután vízből átkristályosítjuk, és 280 mg, a címben megadott vegyületet kapunk, op.: 168,5—171°C. 12. Előállítás 6-Bróm-2-oxindol 9.4 g nátrium-hidridhez 195 ml'dimetil-szulfoxidot adunk, majd cseppenként 22,37 ml dimetil-malonátot. Az adagolás végén az elegyet 100°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 40 percig. Ekkor egyszerre 25 g l,4-dibróm-2-nitro-benzolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 100°C-on tartjuk, ezután 1,0 liter telített ammónium-klorid-oldathoz adjuk. A képződött elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az extraktumokat ammónium-klorid-oldattal, vízzel és telített nátrium-kloriddal mossuk. A magnézium-szulfáton szárított oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetát/hexánból átkristalyosítjuk. 22,45 g dimetil-2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-malonátot kapunk. 17.4 g dimetil-2-(4-bróm-2-nitro-fenil)-malonátot és 150 ml dimetil-szulfoxidban levő 4,6 g lítium-kloridot 100°C-os olajfürdőbe helyezünk. A reakcióelegyet 3 óra múlva szobahőmérsékletre hűtjük, majd 500 ml etil - -acetát és 500 ml telített nátrium-klorid-oldat elegyébe • öntjük. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist tovább extraháljuk etil-acetátta 1. Az egyesített szerves fázisokat telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium - szulfáton szárítjuk, és ez-28 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
