193941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-helyettesített-4-dialkil-amino-tetrahidro-benz (c,d) indolszármazékok előállítására
193941-metánban, és hozzáadunk 1 ml ecetsavanhidridet. Körülbelül 1 óra múlva az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk diklór-metánban. Az oldatot az adott esetben jelenlévő, fölös ecetsavanhidrid eltávolítása céljából telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal keverjük. Utána a diklór-metános részt elválasztjuk, és a diklór-metánt ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk híg sósav és metanol elegyében. A kapott, opálos oldatot dietil-éterrel mossuk, és a dietil-éteres részt félreteszszük. A savas részt 5 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a lúgos közegben oldhatatlan bázist elválasztjuk és diklór-metánban átrázzuk. Az oldószer ledesztillálása után nedves, kristályos maradékot kapunk. Ezt a maradékot hexánnal kezeljük, és a hexános oldatot leöntés útján elválaszt, juk a hexánban oldhatatlan, barnaszínű, olajos részektől. A hexánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 25 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil* -acetátot használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A fehérszínű, kristályos maradékot izooktán segítségével szűrőpapírra visszük. Ily módon két generáció formájában összesen 2,39 g (±)-l-etoxi-karbonil-4-di(n-propil) -amino-6- -bróm-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolt kapunk, op.: 90—94°C. Analízis: számított: C: 58,68, H: 7,14, N: 6,84, Br: 19,52; talált: C: 58,98, H: 6,88, N: 6,59, Br: 18,74. Egy másik módszer szerint eljárhatunk az alábbi módon is: 15,7 g nyers szekunder amin, (zb)-l-etoxi-karbonil-4-n-propil-amino-6-bróm-1,2,2a,3,4, 5-hexahidro-benz [c,d] indol 80 ml piridinnel készült oldatát körülbelül 0°C hőmérsékletre hűtjük, és lassan hozzáadunk 16 ml propionsavanhidridet. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a piridin legnagyobb részét csökkentett nyov máson ledesztilláljuk. A maradék oldatot több órán át fölöslegben vett vizes nátrium-karbonát-oldattal keverjük a reagálatlan propionsavanhidrid és a melléktermékként jelenle-, vő propionsav eltávolítása céljából. A vizes elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt elválasztjuk, és 0,5 mólos nátrium-hidroxid-oldattal, majd 1 normál sósavval, és végül telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott, viszkózus olajat feloldjuk 50 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot körülbelül 15 perc alatt hozzáadjuk 85 ml, körülbelül 0°C hőmérsékletre hűtött, 1 mólos tetrahidrofurános diboránoldathoz. Az adagolás után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet felforraljuk, és körülbelül másfél órán át forraljuk. Utána körülbelül 0°C hőmérsékletre hűtjük, és óvatosan hozzá-15 adunk 50 ml metanolt. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz megint metanolt adunk, és ezt az oldószert is ledesztilláljuk. A kapott maradék lassan elkezd megszilárdulni. A félszilárd maradékot dietil-éter és metanolt is tartalmazó 1 mólos sósav között megosztjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a diklór-metános részt egyesítjük a fenti dietil-éteres résszel és a kivált szilárd anyaggal, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vizes dimetil-szulfoxiddal melegítjük, és a kapott oldatot vízzel, és annyi 1 mólos vizes nátrium-hidroxid-oldattal hígítjuk, hogy az elegy lúgos legyen. Ezután a lúgos elegyet dieti 1-éterre 1 kirázzuk, majd a dietil-éteres részeket metanolt is tartalmazó 1 mólos sósavval kirázzuk. A savas részeket újra meglúgosítjuk, és a kapott lúgos elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részeket egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 15,59 g lazacvörös színű nyersterméket kapunk. Ezt a szilárd anyagot feloldjuk etil-acetátban, és szilikagélen kromatografáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott maradékot izooktánból átkristályosítva 14,8 g (hozam: 94 százalék) (±) - l-etoxi-karbonil-4-di(n-propil) -amino-6- -bróm-1,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolt kapunk, op.: 87—89°C. 1 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott tercier-amin 10 ml 6 normál sósavval készült oldatát éjszakán át nitrogén atmoszférában forraljuk. Az ezután végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy az elegyben a kiindulási anyag csak nyomokban van jelen, és a főtermék (±)-4-di (n-propil) -amino-6-bróm-l,2,2a,3,4,5- -hexahidro-benz [c,d] indol. A savas oldatot híg, vizes nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, és a lúgos elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részt elválasztjuk, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékként kapott viszkózus olaj lehűtés hatására kikristályosodik. Ezt a szilárd anyagot izooktánból átkristályosítva 0,683 g (hozam: 83 százalék) (±)-4-di(n-propil)-amino-6-bróm-l,2,2a,3,4,5-hexahidro-benz [c,d] indolt kapunk, op.: körülbelül 62— —63°C. Analízis: számított: C: 60,53, H: 7,47, N:8,31, Br: 23,69; talált: C: 60,71, H: 7,57, N: 8,30, Br: 23,78. Egy nagyobb méretben végzett (14,8 g kiindulási anyagot felhasználó) hidrolízis-kísérletben 88 százalékos hozammal kapjuk a kívánt terméket. 16 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9
