193932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorális antidiabetikumok galenikus gyógyszer-készítményei előállítására
193932 8 nak összehasonlításából, valamint a 2. példa szerinti készítmény és a 6. és 8 példa szerinti, nem a találmány szerinti készítmények görbelefutásának összehasonlításából. A bevezetőben említett vércukorszint csökkentő hatású vegyületekből az előbb leírt eljárások szerint készült gyógyszerkészítményeknél a hatóanyagnak a páciens fiziológiai gyógyszerigényére gyakorolt hatása összehangolt. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagok gyors és tökéletes felszívódását biztosítják. A gyors felszívódás lerövidíti azt az időt, aminek a gyógyszer bevétele és az étkezés között meg kell lennie, hogy a szulfonil-karbamidnak vércukorszint csökkentő hatását a vércukorszintnek a táplálékfelvételtől függő növekedésével messzemenően szinkronizálja. A gyors és tökéletes felszívódás csökkenti a vérglükózszint intra- és interindividuális szórását, a minimumra csökkenti a felszívódás függését a gyomor — bél traktus állapotától, illetve a felvett táplálék fajtájától és mennyiségétől, és biztosítja a szükségnek megfelelő anyagcserét, és ezzel kapcsolatban a szükségnek megfelelő inzulinkijutást. Az eddig ismert módszereknek a bevezetőben leírt hátrányait kiküszöböli a találmány szerinti eljárás alkalmazása. A humán kísérletekből látható (lásd. 1 ábra) a találmány szerinti gyógyszerkészítmény (2. példa) gyors hatáskezdete, valamint a nem a találmány szerinti (6. és 8. példák) készítmények csekély hatása. Azonkívül megmutatkozik, hogy az in vivo és az in vitro értékek jól egyeznek. Az eddigiek azt mutatják, hogy a következő orvosi célkitűzések: a. ) a táplálékfelvétel utáni, nem pszichológiás eredetű vércukorszint emelkedés elkerülése, b. ) a tápláiékfeivétel utáni néhány óra múlva fellépő masszív vércukorszint csökkenés elkerülése a találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel elérhetők. A következőkben az alkalmazott meghatározási módszereket ismertetjük: Vérglükóz meghatározása A vércukrot vénás teljesvérből határoztuk meg. 50 pl vért 500 pl 0,32 M perklórsavval fehérjementesítettünk. Centrifugálás után a glükóz mennyiségét a folyadék tisztájából hexokináz-mód szerrel, szubsztrátautomatán határoztuk meg. 1. Táblázat 7 Humán vizsgálatok A vérvétel tartós katéteren át történt, egyszeri heparinos fecskendezéssel. 15 perces előperiódus után, amelynél a vércukorszint, il- 5 letve az inzulinszint lefutását gyógyszerhatás nélkül vizsgáltuk, a páciens a galenikus készítményt, a mindig feljegyzett dózisú granulátum, illetve tabletta formájában 70 ml vízzel vette be. 10 A következőkben a találmány lényegét közelebbről vizsgáljuk, amennyiben a példák szerinti kísérletekből nyert eredményekről lesz szó. Az 1. táblázat a polivinil-pirrolidon meny- 15 nyisége és az oldódási hányad közötti összefüggést mutatja. A 2. táblázatból látható, hogy az alkalikus segédanyag nemcsak a gliquidon oldatbeviteléhez, hanem a hatóanyag gyors felszaba- 20 dulásához is okvetlenül szükséges. Ahhoz, hogy ugyanilyen jó oldódási hányadot csak az oldásközvetítő Kollidon 25R hordozó hozzáadásával és alkalikus segédanyag alkal- 25 mazása nélkül érjünk el, a Kollidon 25R menynyiségét ebben a példában csaknem egy nagyságrenddel kellene megnövelni. A polivinil-pirrolidonnak ilyen nagy mennyisége azonban gyakorlati okokból kizárt (a készítmények nem lehetnének orális készítmények, de az előállítás nehézségei és a magas költségek is ellentmondanak az ilyen készítményeknek) . Ezután következzenek az ennek a szemlé- 35 letnek alapul szolgáló példák a pontos számadatokkal. A példákban Kollidon 25r poli-N-vinil-pirrolidon (2)-t, PEG 4000 polietilén-gliko! 4000-t, 40 Pluronic F 68R polioxi-etilén-polioxi-propilén polimert, Avicel"1 2 3 mikrokristályos cellulózt, Explotab1' nátrium-karboxi-metil-keményítőt és 45 Amberlite IRP 88R metakrilsav és divinilbenzol kopolimerjének káliumsóját jelenti. 1—3. példák Az 1. táblázat az oldódási hányadokkal 50 tartalmazza az 1—3. példákat. 1. Táblázat Az 1—3. példák szerinti készítmények közös összetétele: 5 mg gliquidon, 1,9 mg etiléndiamin-monohidrát. Az 1 - 3. példák szerinti készítmények közös összetétele: 5 mg gliquidon, 1,9 mg etiléndiamin-monohidrát. Példa „ ,,. , __/R/ Oldódási hányád, az oldatba ment , Kollidon 25 , _, . ,, szama hatóanyag százaléka 5 és 30 perc után 1 10 91 93 2 30 95 97 3 60 92 96 5
