193932. lajstromszámú szabadalom • Eljárás perorális antidiabetikumok galenikus gyógyszer-készítményei előállítására
193932 (lásd 3. táblázat, 6. példa), a hatóanyagnak, például a gliquidonnak hordozóra való felvitele magában szintén nem hozza a kívánt eredményt (lásd 1. példa, összehasonlító rész). A megfelelő kísérleteknél, amiket később még behatóan tárgyalunk, az oldódási hányadot meghatároztuk, és a gliquidon esetében ez nem bizonyult nagyobbnak, mint azok a feloldódási sebességek, amiket az ismert gliquidon tartalmú készítmények mutatnak. Meglepő módon azt találtuk, hogy olyan találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, amelyekből a hatóanyag nagyon gyorsan és tökéletesen szabaddá válik, úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagokat bázikus segédanyagok segítségével, egy vagy több oldásközvetítő anyag jelenlétében oldatba viszünk. Oldásközvetítő anyagként polivinil-pirrolidon, és adott esetben más oldásközvetítő anyag szolgál. Az oldatot szárazra pároljuk, és adott esetben a kívánt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. Minden esetben azonban a hatóanyagnak a bázikus, illetve savas segédanyaghoz való mólarányát úgy kell megválasztani, hogy a bázikus segédanyag feleslegben legyen. Fontos, hogy annyi bázikus, illetve savas segédanyagot adjunk a hatóanyaghoz, hogy az in vivo gyorsan és tökéletesen feloldódjék. Ez csak akkor lehetséges, ha a hatóanyagnak a bázikus segédanyaghoz való mólaránya kisebb, mint 1:1. Ahhoz, hogy például 2,5 súlyrész gliquidont 50 súlyrész vízben feloldjunk 0,7 súlyrész etiléndiamin-monohidrát, 3,0 súlyrész N-metíl-glükamin vagy 3,5 súlyrész dietanol-amin kell. Ha összehasonlítjuk a mólarányokat, amik feltétlenül szükségesek ahhoz, hogy a hatóanyag gyorsan és tökéletesen feloldódjék, úgy a következő kép adódik: gliquidon (M=527,6) : etiléndiamin-monohidrát (M=78,l ) = 1:1,89; gliquidon: N-metil-glükamin (M= 195,21 ) = = 1:3,24; gliquidon: dietanol-amin (M= 105,14) = 1:7,03 gliquidon: L-lizin (M=146,2) = l:4,33 Ezt a tapasztalatot a gliquidonnak a mindenkori bázikus segédanyaggal való tiszta sóképzésével nem lehet megmagyarázni; azonban úgy tűnik, hogy a bázisfeleslegnek pótlólagos stabilizáló hatása van. Ezek a jelenségek a többi hatóanyagra is igaznak bizonyultak. Ez az effektus a szakemberek számára sem volt előrelátható. Az oldatokat polivinil-pirrolidonnal, mint oldásközvetítő anyaggal készítjük el, az anyag a bepárlás után egyidejűleg hordozóanyagként is szolgál. A hatóanyagnak és a bázikus segédanyagnak a polivinil-pirrolidon olvadékába való közvetlen bedolgozása azért hiusul meg, mert ez a hordozó már az olvadáspont elérése előtt elbomlik. Bázikus segédanyagként szerepelhet egy sor szervetlen vagy szerves bázis, amelyek legalább az alkalmazott dózistartományban fiziológiailag közömbösek, például nátrium-3-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónia, tr in átrium-foszfát, dietanol-amin, etiléndiamin, N-metil-glükamin vagy L-lizin. A hatóanyagnak a bázikus segédanyaghoz, illetve segédanyagkeverékhez való moláris aránya előnyösen 1:1,1 —1:10 közötti; a bázisnak ennél nagyobb feleslege sok esetben azonban előnyös lehet. Ahhoz, hogy olyan koncentrált oldatokat tudjunk stabilizálni, mint amilyeneket a találmány szerinti készítmények alkalmazásánál előállítunk, az oldathoz polivinil-pirrolidont, mint oldásközvetítő anyagot és/vagy emulgeáló anyagokat kell adni. Ilyen lehet még többek közt a polioxi-etilén-polioxi-propilén polimer, polietilén-glikol 4000 vagy 6000, polietoxilezett szorbitán-monooleát, szorbit, glicerin — polietilén-glikol-oxi-sztearátok és a polioxi-etilén-zsíralkohol-éterek. A hatóanyag oldódási hányadának kialakításában fontos szerepet játszik mind az oldásközvetítő vegyületek fajtája, mind pedig ezek mennyiségi viszonya. A hatóanyagnak, például a gliquidonnak az oldásközvetítő vegyületek összmenynyiségéhez viszonyított aránya előnyösen 1:1- -1:10. A hatóanyag, a bázikus segédanyagok, valamint az oldásközvetítő- és/vagy emulgeáló anyagok oldatának előállítására elsősorban vizet vagy poláros oldószert alkalmazunk, így kis szénatomszámú alkoholokat, például etanolt, izopropanolt, ketonokat, így acetont, vagy ezeknek vízzel alkotott elegyét. A hatóanyag bedolgozásához a találmány szerinti oldásos eljárás alkalmazásával, a 23 55 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismert olvadékos eljárás helyett a nem olvadó, molekulárdiszperz, oldásközvetítő polivinil-pirrolidont a hatóanyagokkal együtt dolgozhatjuk fel. A problémának a fent vázolt megoldása a következő okokból meglepő: az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagok bedolgozására szolgáló, az irodalomban leírt, a következőkben felsorolt eljárási módok, amiket az előbb megnevezett hatóanyagokat tartalmazó készítmények előállítására alkalmaznak, a hatóanyag oldódási hányadát (dissolution rate) jelentős mértékben nem növelik, és nem képesek javítani a kereskedelmi forgalomban levő, gliquidontartalmú gyógyszerkészítmények oldódási hányadát sem. A következőkben néhány idevonatkozó kísérletet ismertetnénk. Az oldódási hányadot 5, illetve 30 perc után határoztuk meg az USP XX Paddle módszer szerint, 900 ml Mcllvaine pufferben, 7,0 pH-értéknél, 37°C-on és 100 perc"1 fordulatszámon. Minden meghatározáshoz 4,0 mg hatóanyagnak megfelelő menynyiségű gyógyszerkészítményt használunk fel, minden meghatározást kétszer megismételünk, és a középértéket a mindenkori eredményekből számítottuk. A gliquidon felületnövelésénél az oldódási hányad meghatározására 30 súlyrész ható-4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
