193923. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin -származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új pirimidin-származékok előállítására. A képletben R1 jelentése naftilcsoport vagy egy halogén-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, ciano-, karboxil-, vagy egy-három 1-4 szénatomos alkoxi-helyettesítőt hordozó naftilvagy fenilcsoport és A jelentése adott esetben jelenlevő etiléncsoport; és a jelenlevő A csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben levő diamino-pirimidin-csoport exo-konfigurációjú. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A naftilcsoport a- vagy ß-naftil-csoport lehet. Az alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport stb.). A helyettesített fenilcsoport előnyösen 4-metoxi-fenil-, 3,5-dimetoxi-fenil- vagy 3,4,5-trimetoxi-íenil-csoport lehet. Az (1) általános képletű vegyületek előnyös alcsoportját képezik az A helyén etiléncsoportot tartalmazó, az (IA) általános képletnek megfelelő származékok. Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös alcsoportját képezik az (IB) általános képletű származékok. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (a képletben X jelentése klór- vagy brómatom és R1 és A jelentése a fentiekben megadott) redukálószerrel kezelünk; vagy b) R1 helyén a fent megadott módon helyettesített fenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (III) általános képletű vegyületet (a képletben A jelentése a fent megadott) valamely R"-Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk (a képletben R" jelentése a fentiekben R1 jelentésénél megadott módon helyettesített fenilcsoport, és Z halogénatomot vagy nitrocsoportot képvisel); és kívánt esetben a kapott termék R1 csoportjában levő 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot elszappanosítjuk vagy R1 csoportjában levő nitrocsoportot diazotálás után Sandmeyer-reakcióval halogénatomra cseréljük le. Az a) eljárás során a (II) általános képletű vegyületben X helyén levő klór- vagy brómatomot előnyösen hidrogénnel nemesfém-katalizátor jelenlétében (pl. szénhordozóra felvitt palládium jelenlétében) vagy naszcensz hidrogénnel (pl. cinkkel jégecetben vagy cink-amalgámmal nátrium-hidroxidban) hasíthatjuk le. A redukciót ismert módon végezhetjük el. A katalitikus hidrogénezést célszerűen szobahőmérsékleten, inert oldószerben (pl. vizes ecetsavban vágy etanolban) hajthatjuk végre. 2 1 A naszcensz hidrogénnel történő redukciót célszerűen melegítés közben (pl. a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten) hajthatjuk végre. A b) eljárás szerinti N-helyettesítést ismert módszerekkel végezhetjük el. A reakcióhoz célszerűen a reakciókörülmények között inert közeget és a Z-csoportot a (III) általános képletű vegyülettel való reakcióhoz aktiváló helyettesítőket tartalmazó R"-Z általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen inert oldószerben (pl. acetonitrilben vagy dimetil-szulfoxidban), savmegkötőszer (pl. alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, vagy -karbonátok) jelenlétében, melegítés közben (pl. a reakcióelegy forráspontján) hajthatjuk végre. Előnyösen alkalmazhatunk olyan R"-Z általános képletű kiindulási anyagokat, amelyekben az R1'-csoport 1-4 szénatomszámú alkoxi-, halogén-, nitro-, ciano- vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-karbonil-helyettesítőt hordoz. Z előnyösen halogénatomot — különösen előnyösen fluoratomot — jelent. Egy kapott (I) általános képletű vegyület R1 csoportjában levő helyettesítőt kívánt esetben átalakíthatunk. így pl. egy alkoxi-karbonil-csoportot karboxilcsoporttá szappanosíthatunk el vagy nitrocsoportot halogénatomra cserélhetünk le. A fenti reakciókat az észter-csoportok elszappanosítására, illetve a Sandmeyer-reakcióra általánosan ismert módszerekkel végezhetjük el. A (II) általános képletű vegyületek újak. A (II) általános képletű vegyületek előállítását az A-reakciósémán tüntetjük fel és a példákban részletesen ismertetjük. Az (1) általános képletű, megfelelően helyettesített anilint vagy naftil-amint akrilsav-etilészterrel reagáltatjuk, majd a kapott (2) általános képletű tercier amin Dieckmann-féle kondenzációjával (3) általános képletű ß-ketodsztert nyerünk, amelyet hidrolízissel és dekarboxilezéssel (4) általános képletű piperidonná alakítunk. A (4) általános képletű piperidont, illetve az (5) általános képletű vegyületet [Tetrahedron 28, 155-165 (1972); Bull. Soc. Chem. Japan 44, 1708-9 (1971)] cián-ecetsav-etilészterrel Knoevenagel-féle kondenzációnak vetjük alá, majd a kapott (6) általános képletű vegyületet a konjugált kettőskötés redukciójával (7) általános képletű vegyületté alakítjuk. Az A csoportot tartalmazó (6) általános képletű vegyületek redukcióját célszerűen lítium-alumínium-hidriddel vagy lítiummal ammóniában végezhetjük el; ily módon a (7) általános képletű vegyületet izomer-keverék alakjában kapjuk; az izomerekben a ciánecetsav-észter-maradék endo; vagy exo-konfigurációjú. Az előnyös tulajdonságokkal rendelkező (IA) általános képletű vegyületek előállításához szükséges exo-izomert ismert módon — pl. kromatográfiás úton — választhatjuk el. A (7) általános képletű vegyüld és guanidin kondenzációjával a (8) álta-2 193923 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
