193916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített imidazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193916 A találmány tárgya eljárás elsősorban a kiviteli példákban leírt vegyületek előállítására. A Ph fenilgyűrűbe bevihetünk egy rövidszénláncű alkilcsoportot, például oly módon, hogy az adott vegyületet egy Lewis-sav jelenlétében valamely rövidszénláncú alkanol reakcióképes észterével alkilezzük (Friedel-Crafts-alkilezés). Az a) — g) eljárásokban használt kiindulási anyagokat ismert módszerekkel állítjuk elő. így például a (III) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Ila) általános képletű vegyületet az a) eljárásban leírttal analóg módon X2- -Het általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Analóg módon állíthatjuk elő a (IV), (VIIc), illetve (VIII) általános képletű kiindulási vegyületeket is, például egy (IV) általános képletű vegyület előállítása céljából valamely (IVa) általános képletű vegyületet egy (Ilb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk; egy (VIle) és (Ilb), illetve egy (VIIf) és (Ha) általános képletű vegyület reagáltatásával egy (VIIc), ill. (Vila) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, és egy (VIII) általános képletű vegyület előállítása céljából valamely (Illa) általános képletű vegyületet egy (Ilb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületek sóit ismert módszerekkel állítjuk elő. így például az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy e vegyületeket valamely savval vagy egy alkalmas ioncserélő reagenssel kezeljük. A sókat a szokásos, ismert módszerekkel alakíthatjuk át a szabad vegyületekké, például a savaddíciós sóknak alkalmas bázikus reagensekkel való kezelés útján. A jelen találmány szerinti, sóképzésre alkalmas, és különösen bázikus tulajdonságokkal rendelkező vegyületeket az előállításukra szolgáló eljárás kivitelezési módjától, illetve a reakciókörülményektől függően szabad formában vagy sóik formájában kaphatjuk. Tekintettel az új vegyületek szabad formája és só formája közötti szoros kapcsolatra, a fentiekben és a továbbiakban a szabad vegyületeken vagy sóikon értelemszerűen és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve a szabad vegyületeket is értjük. Az új vegyületeket, beleértve a sóképzésre alkalmas vegyületek sóit is, hidrátjaik formájában is kaphatjuk, továbbá e vegyületek tartalmazhatnak más, a kristályosításhoz használt oldószert is. Az új vegyületek a kiindulási anyagok megválasztásától függően lehetnek a lehetséges izomerek egyike, vagy az izomerek keveréke formájában, például az aszimmetriás szénatomok száma szerint lehetnek tisz-9 ta optikai izomerek, például antipódok, vagy pedig izomerkeverékek, például racemátok, diasztereoizomerek keverékei vagy racemátok keverékei. A jelen találmány szerinti eljáráshoz előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyekből a bevezetőben különösen értékesként említett vegyületeket lehet előállítani. A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet, vagy a sóképzésre alkalmas ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák. A jelen találmány szerinti — a jelen találmány szerinti vegyületeket, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó — gyógyászati készítmények a melegvérűeknek enterálisan (a gyomor- és bélrendszeren át), például orálisan (szájon át), továbbá rektálisan (a végbélen át), valamint parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagolható készítmények, amelyek a gyógyászati hatóanyagot önmagában, vagy pedig valamely, gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében tartalmazzák. A hatóanyag napi dózisa a kezelt egyed életkorától és egyéni állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ. A hatóanyagokat alkalmazhatjuk továbbá az úgynevezett „bőrön át gyógyító rendszerekében (transdermale therapeutische Systeme, TTS), amelyekből a hatóanyag a bőrön át, szabályozott módon jut be a szervezetbe. Ilyen rendszerek például a bőrre ragasztható, lekerekített formájú, körülbelül 2—50 cm2 nagyságú ragtapaszok. Ezek a hatóanyagot például körülbelül 1—7 nap alatt adhatják le. Az ilyen, hatásukat a bőrön át kifejtő rendszereket több rétegből építik el, e rétegek kívülről befelé haladva például a következők: egy nem áteresztő fedőfólia, a hatóanyagot tartalmazó réteg, ezután egy tapadó vagy ragasztós réteg, valamint az alkalmazás előtt eltávolítandó, lehúzható fólia. A megfelelő mátrix- vagy monolitrendszerekben a hatóanyag egy polimer rétegben helyezkedik el, amelyből diffúzió útján szabadul fel. Használhatunk továbbá membránok segítségével szabályozott rendszereket is, amelyekben a hatóanyagot tartalmazó réteg és a bőr között egy, a diffúzió sebességét meghatározó félig áteresztő vagy mikropórusos szabályozó membrán van. Ami a dózisokat illetti, az időegység alatt felvett hatóanyag mennyisége például a hatóanyagot tartalmazó réteg és a bőr közötti érintkezési felület nagyságától függ. Az új gyógyászati készítmények körülbelül 10 százalék és körülbelül 80 százalék közötti, és előnyösen körülbelül 20 százalék és körülbelül 60 százalék közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A jelen találmány szerinti, enterálisan, illetve parente-10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
