193913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolin, 1,8-naftiridin és pirido-pirazin-spiro-származékai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193913 nikus tüdőszűküléses betegségek kezelésére használhatók. A krónikus tüdőszűküléses betegségeken olyan betegségeket értünk, amelyek esetében a levegőnek a tüdőn való áthaladása gátolt vagy csökkentett, ilyenek például az asztma, bronchitis és hasonlók. A találmány szerinti vegyületek antiallergiás hatását olyan tesztekkel határozzuk meg, amelyek a vegyületek anafilaxiás hörgőgörcs gátló hatását mérik érzékenyitett, antigénnel kiváltott hörgőszűkületes tengeri malacokban. Például azt találtuk, hogy az 1 -feni 1 -3’, 4’,5’,6’-tetrahidrospiro [1,8-naftiridin - 3,2’ - - (2H) pirán]-2,4-dion ilyen vizsgálati eljárásban 5 mg/kg orális dózisban gátolja az anafilaxiás hörgőgörcsöt. Ez a vegyület gátolja a tengerimalacból és humán érzékenyitett szövetből az allergén-indukált hisztamin felszabadulást. A vegyületek hatásos nem adrenerg, nem antikolimerg anafilaxiás szerek. Orálisan adagolva kb. 0,1 és 50 mg testúly kg menynyiségben, parenterálisan, például intravénásán, a vegyületek kb. 0,01 és 5 mg testsúly kg mennyiségben, inhalálással (aeroszol vagy adagolva kb. 0,1 és 5 mg/permetadag mennyiségben hatásosak, és az utóbbiból négyóránként 1—4 ilyen adag alkalmazható. A találmány szerinti vegyületek gyulladások így például arthritis, bursitis, tendonitis, köszvény és más gyulladásos állapotok kezelésére is alkalmas. A találmány szerinti vegyületek gyulladás ellenes hatását a „Fordított passzív arthus válasz” technikával mutathatjuk be, amelyet a következőkben ismertetünk, 180—200 g-os hím, Lewis albino patkányokat (Charles River) használva kísérleti állatként. A vegyületek hatásvizsgálatához standardként indomethacint alkalmaztunk. Ezen vizsgálatok eredményei alapján 5 és kb. 50 mkp közötti mennyiség kb. 4 óránkénti osztott dózisban való adagolása ajánlható. A beadandó dózis és az adagolás módja magától az alkalmazott vegyülettől, a beteg korától és általános egészségi állapotától, valamint a gyulladás súlyosságától függ. így végül a dózis nagyságának megállapítása a gyakorlott egészségügyi szakemberre marad. Fordított passzív arthus válasz (APAR) Állatok, anyagok és módszerek Ezekben a kísértetekben 180—200 g-os hím Lewis albino patkányokat használtunk, amelyeket a Charles River Breeding Laboratoris-től szereztünk be. Egy ketrecbe 3 patkányt helyeztünk, és táplálékot és vizet korlátlanul fogyaszthattak. Az állatokat 1—3-ig megszámoztuk és azonosítás céljából színnel jelöltük. Gyógyszer és reágenskészítmények Minden reagenst és gyógyszert közvetlen a vizsgálat előtt készítettünk. A kristá - lyos és liofilizált borjú szérum albumint (BSA. Sigma Chemical Company), hideg, steril pirogénmentes konyhasó-oldatban (10 mg/ml) 3 oldottuk rázás nélkül. A liofilizált antiborjú szérum albumint (IGG frakció, Cappel Laboratories) steril desztillált vízben szuszpendáltuk és közvetlenül a felhasználás előtt hideg, pirogénmentes konyhasóoldattal (PFS) hígítottuk. Az antiborjú szérum albumin végső koncentrációja 0,5 mg/ml PFS volt. A hatóanyagokat vizes metil-cellulóz oldatban homogenizátorral szuszpendáltuk vagy oldottuk közvetlen a beadás előtt. \ gyógyszer beadása és a gyulladás kiváltása 6 állatból álló csoportoknak gyomorszodával három napig, napi egy alkalommal aduink metil-cellulózos hatóanyagot. Az utolsó adagot egy órával a BSA-val való érzékenyítés előtt adtuk be. A kontroll állatok csak neti 1-cel 1 ulózt kaptak, és minden vizsgálatban bizonyítási célból egy hatóanyagstandardot is alkalmaztunk. A gyógyszereket úgy készítettük, hogy egy 200 g-os állatnak megfelelő dózisú legyen, ami ekvivalens a kísérletben használt mg/kg dózissal. így minden patkány kb. 2,0 ml-es orális dózist kapott. Egy órával az utolsó dózis beadása után az állatokat f-terre 1 enyhén elaltattuk és 0,2 ml, 1,0 mg BSA-t tartalmazó PFS oldatnak a penis vénába való injektálásával érzékenyítettük. Egy órával később az állatok jobb hátsó talpába ‘■zubplantárisan 0,2 mg anti-BSA-t tartalmazó 0,2 ml PFS oldatot injektáltunk. A szubplantáris injekciót követően a hátsó talpat (egészen a leterális maleolusig) a plethysmográf biganyforrásába merítettük. A kiszorított higany térfogatát súllyá alakított formában regisztráltuk. Ez az érték volt az egyes állatokra vonatkozó kontroll érték. A talptérfogatokat a gyulladás kifejlődése alatt, a kiváltást követő 2 és 4 óra elteltével is feljegyeztük. Eredmények: Az eredményeket a talptérfogat-változással fejeztük ki, amely az egyes állatokra vonatkozóan a kontrolt leolvasáshoz viszonyítva a kiváltást követően 2 és 4 óra múlva bekövetkezett. Minden gyógyszerrel kezelt csoportot az MC-vel kezelt kontrolihoz hasonlítottunk a szignifikáns eltérés szórásnégyzetes analízissel való megállapítására. A gyógyszerrel kezelt csoportokban a kontrolitól való e’térést a kontroll százalékában fejeztük ki. A találmány szerinti vegyületek gyomorfekély kezelésére is használhatók. Kemoterápiás hatásuk lehetővé teszi, hogy a gyomorfekély és a sztressz hatására bekövetkező fekélyképződés tüneteit enyhítsék és elősegítsek a gyomor- és/vagy bélfekélyek gyógyulását. A találmány szerinti vegyületek fekélyellenes hatását olyan vizsgálatokkal határoztuk meg, amelyek patkányokban a sejtvédő hatást méri. A vegyületek mint konjunktív gyógyszerek alkalmasak olyan gyulladásgátló-fájdalomcsillapító hatású vegyiiletekkel, mint az aszpirin, indomethacin, fenilbutazon, iburofen, naproxen, tolmetin és más szerekkel való egyiittadagolásra. A találmány szerinti vegyületek meggátolják az ilyen szerek 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
