193909. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4-dihidropiridin-karboxamid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
cerideket. Alkalmas készítmények továbbá a vizes injekciós szuszpenziók, amelyek a viszkozitást fokozó anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt, továbbá adott esetben stabilizálószereket is tartalmaznak. A jelen találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagában ismert módszerekkel, például a szokásos keverési, granulálási, drazsírozási, oldási vagy fagyasztva szárítási eljárásokkal állíthatjuk elő. így például az orálisan alkalmazott gyógyászati készítményeket ügy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyago szilárd vivőanyagokkal összekeverjük, a: így kapott keveréket adott esetben granuláljuk, és a keveréket vagy granulátumot kívánt vagy szükséges esetben megfelelő segédanyagok hozzáadása után tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel. Az alábbi a)-c) pontok a találmány szerinti gyógyászati készítmények néhány tipikus, de semmiképpen sem kizárólagos kiviteli alakját szemléltetik, a) 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat az alábbi módon állíthatunk elő: Összetétel: (1000 tablettára) 23 Hatóanyag 25,0 g Kukorica-kemenyítő 70,0 g Laktóz (finomszemcsés) 78,5 g Cellulóz 75,0 g Magnézium-sztearát 1,5 g Víz q.s. (a szűk séges menynyiség). A tabletták előállítása: A hatóanyagot összekeverjük 60 g kukorica-keményítővel és a laktózzal, és a keveréket 10 g kukorica-keményítőből vízzel előállított keményítőcsirizzel megnedvesítjük. A nedves keveréket granuláljuk, megszárítjuk, majd összekeverjük a kristályos cellulózzal és a magnézium-sztearáttal. A homogén keveréket ezután 250 mg súlyú, osztóvonallal ellátott tablettákká préseljük; a tabletták átmérője 9 mm. b) 10 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat az alábbi módon állíthatunk elő: Összetétel: Hatóanyag 2500 mg Talkum 200 mg Kolloid kovasav 50 mg. A kapszulák előállítása: A, hatóanyagot a talkummal és a kolloid kovasavval alaposan összekeverjük, a keveréket egy 0,5 mm nyílásméretü szitán átszitáljuk, majd e keverék 11 —11 mg súlyú menynyiségeit megfelelő méretű, keményzselatinból készült kapszulákba töltjük. c) 5,0 g hatóanyag 5000 ml desztillált vízzel készült, steril oldatát 5 ml térfogatú ampullákba töltjük, egy ampulla a benne levő 5 ml oldatban 5 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül — példákkal szemléltetjük. A példákban a kitermelés 40 és 90% közötti. 1. példa' 9,6 g 2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-3-(benzotriazol* -1 -il) -észter-5-metil-észter, 3,6 g L-valin-etil-észter-hidroklorid és 2,5 ml N-etil-morfolin 90 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült elegyét 16 órán át 80°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük. Utána a sárgaszínű reakcióé legyet jeges, vizes hűtés mellett 300 ml jeges vízre öntjük, és további 1 órán át jeges fürdőben, 0—5°C hőmérsékleten keverjük. Ennek során a nyerstermék nagyon viszkózus anyag formájában kiválik. Az oldószert leöntjük, és a maradékot csökkentett nyomáson megszárítjuk. Az így kapott, gyantaszerű nyerstermék a (4R)-és (4S)-2,6- -dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil) - -1,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [( 1S)-1 - -etoxi-karbonil-2-metil-l-propil] -amid 1 : 1 arányú diasztereomer-keveréke. A diasztereomerek elválasztása céljából a nyerstermékhez hozzáadunk 30 ml diizopropil-étert, és az elegyet 1 órán át 0—5°C hőmérsékleten keverjük. Ezalatt a ( + )-(4S)-2,6-dimetil-3-metoxi-karbonil-4- (3-nitro-fenil)-l,4-dihidro-piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1S) - -I-etoxi-karbonil-2-metil-l-propil] -amid halványsárga színű, kristályos anyag formájában kikristályosodik. Ez az első diasztereomer sztereokémiailag (konfiguráció tekintetében) egységes; op.: 198—200°C, optikai forgatóképesség: [a]£° = + 75° (c = 0,6, etanol). A második diasztereomer elkülönítése céljából az anyalúgról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot körülbelül 100-szoros mennyiségű szilikagélen. kromatografálva tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét használjuk. Az így kapott nyers, második diasztereomert úgy kristályosítjuk, hogy 20 ml dictil-éterrel 0—5°C hőmérsékleten keverjük. Az így előállított (—)-(4R)-2,6-dimetil-3 metoxi-karbonil-4-(3-nitro-fenil)-1,4-dihidro piridin-5-karbonsav-N- [ ( 1 S)-l-etoxi-karbonil-2-metil-l-propil] -amid 147—148°C-on olvad. Ezt a nyersterméket acetonból átkristá!yosítva tovább tisztítjuk. Az így kapott világossárga színű, finom lemezkékből álló tűs kristályok 156—157°C-on olvadnak, miközben egy új kristálymódosulatként sötétsárga, rombos kristályok kezdenek az olvadékból kinőni; ezek 171 — 172°C-on olvadnak. Ez a kristályos, második diasztereomer sztereokémiailag egységes, optikai forgatóképessége: [a]p° = — 34,9° (c=l,0, etanol). A kiindulási anyagot az alábbi módon állíthatjuk elő: .6,7 g 2,6-dimetil-4- (3-nitro-fenil)-1,4-dihidro^piridin-3,5-dikarbonsav-5-monometil-észter (lásd a 11 706 számú európai szabadalmi bejelentést), 3,4 g 1-hidroxi-benzotriazol és 4,6 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 100 ml'vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 16 órán át 0—5°C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában állni hagyjuk. Utána a 24 193909 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
