193895. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbapeném-származékok előállítására

193895-foszfáttal (4,34 ml 21.0 mmól) kezeljük. A kapott keveréket 30 percig 5°C-on kevertetjük, —5°C-ra hűtjük, majd egymás után 4,3 g (24 mmól) nyers 1-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid 1,0 ml N,N-dimetil-formamidos oldatával és cseppenként 3,65 ml (21,0 mmól) diizopropil-etil-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet 0°C-on kevertetjük 1 óráig, —30°C-ra hűtjük és további 15 percig kevertetjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, majd hideg (—30°C) acetonitril lel mossuk, így

5,77 g (65%) anyagot kapunk. IR (nujol) vmax. 3300 (OH), 1775 (ß-laktäm C=0 kötése), 1690 (PNB észter C=0 kötése), 1630 (piridinium), 1605 (PNB észter fenil-csoportja), 1515 (N02), 1335 cm'1 (N02), ‘H NMR (DMSO-d6) ó: 1,17 (3H, d, J=6,I Hz, CH3CHOH), 3,2 — 3,75 (5H, H-4, H-6,

CH2S), 3,75—4,5 (2H, Hs, CH3CHOH), 4,92 (2H, brt, J=6,5 Hz, CH2N+), 5,18 (1H, d, J=4,9 Hz, OH), 5,37 (AB q középpontja, Ja,*=14,2 Hz, PNB CH2-csoportja), 7,69 (2H, d, J=8,7 Hz, PNB o-H-ja), 8,24 (d, 1H); J=8,7 Hz, PNB CH2-je), 8,0—8,4 (4H, PNB m-H-ja, piridinium m-H-ja), 8,66 (1H, m, piridinium p-H-ja), 9,17 (2H, széles, J=5,0 Hz, piridinium o-H-ja).

A szűrletet és a mosófolyadéköt egyesítjük, majd 150 ml éterrel hígítjuk. A felü 1 úszót leöntjük, és a kapott gumit annyi acetonitrilt tartalmazó 40 ml vízben oldjuk, hogy oldatot kapjunk, melyet p-bondapak C-18 oszlop (3x10 cm) tetejére visszük. Az oszlopról 150 ml 10% acetonitril —90% víz eleggyel, majd 100 ml 50% acetonitril —50% víz eleggyel oldjuk le. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd miután az acetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolítottuk, liofilezzük, így sárgás port kapunk. A termék magmágneses rezonancia spektruma azt mutatja, hogy a címben szereplő termék és a p-nitrobenzil-3- [2- (1-piridinium) -etiltio] -6a- [.1- (R) - -hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2- -én-2-karboxilát-difenil-foszfát 2:1 arányban vannak jelen. A port minimális mennyiségű vízben oldjuk, majd vízzel permutit S-l Closzlopon (1,5x21 cm) mossuk keresztül. A megfelelő frakciók liofilezésével 1,8 g (20%) címben szereplő terméket kapunk.

D. para- Nitro-benzil-3- [2-( 1 -piridinium )-etiltio] -6a- [ l-(R)-hidroxi-etiI] -7-oxo-l--azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát-difenil-foszfát

G reakcióegyenlet

0,174 g (0,5 mmól) p-nitrobenzil-6a-[1- - (£.) -hidroxi-etil] -3,7-dioxo-l -azabicikló [3.2t 0] heptán-2-karboxilát 2 ml acetonitriles oldatát nitrogénatmoszférában 0°C-ra hűtjük, majd egymás után 0,105 ml (0.60 mmól) diizopropil-etil-aminnal és 0,124ml (0,60mmóD difenil-klór-foszfáttal kezeljük. A kapott oldatot 30 percig 0°C-on kevertetjük, majd egymást követően 1 - (2-merkapto-etil)-piridinium-metánszulfonát (0,170 g, 0,72 mmól) 0,6 ml

15

acetonitriles oldatával, majd 0,105 m! (0,6 mmól) diizopropil-etil-aminnal kezeljük. A reakcióelegyet 0°C-on kevertetjük 15 percig 7 ml hideg (0°C) vízzel hígítjuk, majd p-bondapak C-18 oszlop (1,5x6,4 cm) tetejére visszük és 25—50% aceton, 75—50% víz eleggyel eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd miután az acetonitrilt csökkentett nyomáson eltávolítottuk, liofi'ezzük, ígv 0,33 g (92%) sárgás port kapunk. IR (KBr) vmax: 3600—3000 (OH), 1765 (a [i-laktám C=0 kötése), 1690 (a PNB észter 0=0 kötése), 1625 (piridinium), 1585 (fenil), 1510 (N02), 1330 (N02), 885 cm-1 (NOj), 'H NMR (DMSO-d6) Ô: 1,16 (3H, d, J=6,2 Hz, CH3CHOH), 4,87 (2H, brt, J=6,6 Hz, CH2S), 5,37 (ABq közepe, Ja b= = 14,3 Hz, PNB CH2-csoportja), 6,7—7,5 (fenil), 7,68 (d, J=8,8 Hz, PNB o-H-ja), 8,23 (d, J=8,8 Hz), PNB o-H-ja), 8,0—8,3 (m, pjridinium m-H-ja), 8,4—8,8 ( 1H, piridinium p-H-ja), 9,09 (2H, dd J=6,7 Hz, J=l,3 Hz, piridinium o-H-ja).

E. 3- [2-( 1 -Piridinium)-etiltio] -6a- [1-(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] -hept-2-én-karboxilát

A módszer

H reakcióegyenlet

0,16 g (0,22 mmól) p-nitro-benzil-3- [2- - ( 1 -piridinium) -etiltio] -6a- [ 1 - (RJ -hidroxi - -etil] - 7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-karboxilát-difenil-foszfát 10 ml nedves tetrahidrofurános oldatához 10 ml étert, 16ml (0,05M) kálium-hidrogén-foszfát-nátrium-hidroxid puffert (pH 7.4) és 0,16 g 10%-os csontszenes palládiumot adunk. A kapott keveréket 1 órán át 25°C-on 276 MPa nyomás alatt hidrogénezzük. A két fázist elválasztjuk, és a szerves fázist 2x3 ml vízzel extraháljuk. A vizes oldatokat egyesítjük, 2x10 ml éterrel mossuk, majd miután a szerves oldószerek nyomait csökkentett nyomáson eltávolítottuk, p-bondapak C-18 oszlop (1,5x6,2 cm) tetejére visszük. Vízzel eluálva, a megfelelő frakciókat egyesítve és liofilizálva 0,062 g (84%) sárgás port kapunk. IR (KBr) vmax: 3700— 3000 (OH), 1755 (p-laktám C=0 kötése), 1630 (piridinium), 1590 cm-1 (karboxilát), 'H NMR (D20) ő: 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,92 (d, J=9,1 Hz, H-4), 2,97 (d, J=9,l Hz, H-4), 3,20 (dd, J=2,5 Hz, J= =6,1 Hz, H-6), 3,44 (t, J=6,0 Hz, CH2S), 3,93 (dd, J=9,1 Hz, J=2,5 Hz, H-5), 4,82 (t, J==6,0 Hz, CH2N+), 8,04 (m, piridinium m-H-já), UV (H20) Xmax: 259 (e 5800), 296, (e 7030) mp, t1/2=13,5 óra (10-4M koncentrációban mérve pH 7,4-es foszfát pufferban 36,8°C-on).

B módszer

I reakcióegyenlet

5,77 g (11,4 mól) p-nitro-benzil-3- [2- ( 1 - -piridinium)-etiltio] -6a- [ 1 - (R)-hidroxi-etil] - -7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxi-16

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65