193893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás virusellenes 2-dezoxi-2,2-difluorpentozil-nukleozid származékok előállítására
193893 visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3—15 órán keresztül. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, 1,0 ml metanolt adunk hozzá, és a szuszpenziót 30 percen keresztül keverjük. A csapadékot kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot metiién-kloridban oldjuk, vízmentes HBr-dal telítjük, és szobahőmérsékleten keverjük 45 percen keresztül. A keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot vízben digeráljuk, NaHC03-tal semlegesítjük, és fordított fázisú szilikagél oszlopon elválasztjuk, vízzel eluálva. 30 mg tiszta terméket kapunk. NMR spektrum (CD3OD, 90 MHz): 3,5—4,5 (m, sorozat, 4H); 4,65 (széles s, 3H); 5,89 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,94 (d, J = 7 Hz, 1H); delta. Tömegspektrum: m/e = 282 (P). 10. példa 5,4 g 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi) -1- -metán-szulfoniloxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribóz és 5,4 g 5-metil-2,4-bisz (trimetil-szililoxi)-pirimidin elegyét nitrogén atmoszférában keverés közben, 1 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük, majd a keverést további 1 órán át 150°C hőmérsékleten folytatjuk. Az elegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 25 ml vízzel, majd 10 ml metanollal hígítjuk. A kapott szuszpenziót diatómaföldön keresztül szűrjük, majd a szűredéket acetonnai mossuk. Az egyesített szűrietet vákuumban bepárolva 5,3 g olajos maradékot kapunk. A maradékot 10 ml acetonban oldjuk, és 80 g szilikagéllel töltött, 4,5 cm-es oszlopra visszük fel. Az eluciót diklór-metán, metanol, trietil-amin (15 : 1 : 1) eleggyel végezzük. Az első 100 ml-es eluenst elöntjük, majd a következő 300 ml eluátumot vákuumban bepároljuk, és így 4,1 g szirupos, nyers terméket kapunk, melyet 40 ml acetonban oldunk. Az oldaton 1 órán át hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk át, további 1 órán át az átbuborékoltatást hidrogén-bromiddal folytatjuk. Ezután az oldatot 62°C hőmérsékletre bepároljuk, és így 4,4 g olajos terméket kapunk. Ezt a terméket 10 ml meleg diklór-metán-ecetsav (3:1) elegyben oldjuk, és 45 g szilikagéllel töltött 4,5 cm-es oszlopra visszük fel. Eluensként először 1000 ml 3 : 1 arányú diklór-metán-ecetsav elegyet alkalmazunk, majd az eluciót ecetsavval folytatjuk. A termék nagy része az 1000 és 1400 ml közötti frakciókban mosódik le az oszlopról; ezt vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal (szilikagél, 15 : 1 arányú diklór-metán-metanol elegy) határozzuk meg. Ezeket a frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot 15 ml hideg acetonban felvesszük és szűrjük. A szűrletet vákuumban lepároljuk, és így olajat kapunk, melyet 5 ml acetonban oldunk és 20 g szilikagélen kromatografálunk, eluensként 15 : 1 arányú diklór-metán-metanol elegyet alkalmazva. A terméket tar13 talmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bépárolva 300 ml félig szilárd anyagot kapunk. Ezt 5 ml acetonban felvesszük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Tly módon 230 mg világosbarna, félig szilárd terméket kapunk. Ezt 10 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban old juk, és az oldatot kétszer 15—15 ml dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonban szuszpendáljuk és szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és így 140 mg l-(5-metil-2,4-dioxo- lH,3H-pirimidin-l-il)-2-dezoxi-2,2-difIuor-ribózt kapunk, gyantás, viszkózus olajként. 11. példa 80 g 3,5-bisz(t-butil-dimetil-szililoxi)-l-metán-szulfoniloxi-2-dezoxi-2,2-difluor-ribózhoz nitrogén atmoszférában 1,4 1 frissen desztillált metilén-kloridot és 49,5 g 5-metil-2,4-bisz (trimetil-szililoxi)-pirimidint adunk. Ezután az elegyhez 44,8 g trifluor-metán-szulfonil-oxi-trimetil-szilánt adunk, és a reakcióelegyet 3 és 1/4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 41,6 ml metanolt adunk hozzá. A kapott elegyet 30 percen át keverjük, és a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrletet vákuumban 45°C hőmérsékleten bepároljuk, és így sötét olajat kapunk, melyet 500 ml vízmentes hidrogén-bromiddal telített metiién-kloridban oldunk. A kapott szuszpenziót 3 órán át keverjük, majd az illékony komponenseket 45°C hőmérsékleten vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban és 100 ml dietil-éterben oldjuk. A vizes fázist elválasztjuk és vákuumban, 50°C hőmérsékleten bepároljuk, majd a kapott maradékot háromszor 100—100 ml forró etil-acetáttal trituráljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és vákuumban, 45°C hőmérsékleten bepároljuk, majd a kapott maradékot 50 ml vízben oldjuk. Az oldatot 10—10 ml-es részletekben Waters Prep 500 C18 fordítót fázisú oszlopon kromatografáljuk, eluensként víz-metanol (9 : 1, tf:tf) elegyet alkalmazva, és így 2,21 g l-(5-metil-2,4-dioxo-lH,3H-pirimidin-l-il)Í2-dezoxi-2,2-difluor-ribózt kapunk. NMR-spektrum (CD3OD, 90 MHz), delta: 1,9 (s, 3H), 3,65—4,65 (m, 4H), 4,83 (s, 3H), 6,12 (dd, J = 7 Hz, 12 Hz, 1H), 7,70 (s, IH). Tömegspektrum m/e = 278 (P). 12. példa Nitrogén atmoszférában 23 g 3,5-bisz (t-butil-dimetil-szililoxi) -1 -metán-szül foniloxi-2 - dezoxi-2,2-difluor-xilózhoz 23 g trisz (trimetilszilil)-citozint és 300 ml metilén-kloridot adunk. Ezután az elegyhez 10,84 g trifluor-meíán-szulfoniloxi-trimetil-szilánt adunk, és az elegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 20 ml metanolt adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten erősen keverjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. \ szerves fázishoz 100 ml vizet adunk, és a szuszpenziót további 30 percen át erősen ke14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
