193890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a központi idegrendszerre ható piridazin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás a központi idegrendszerre ható, új piridazinszármazékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított piridazinszármazékok említett gyógyhatásúkra tekintettel gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Felismertük tehát, hogy az (la) vagy (Ib) általános képletű piridazinszármazékok — a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy nitro-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-, hidroxil- vagy trifluor-metilcsoporttal monoszubsztituált vagy halogénatommal diszubsztituált íenilcsoport, naftilcsoport, ciklohexilcsoport, 2-tienilcsoport vagy 3-tienilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- vagy feni 1 - csoport, Alk jelentése -(CH2)„-csoport, melyben n értéke 2, 3 vagy 4, vagy pedig 1-propiniléncsoport (-CH2-C=C-), R4 jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karboxamido- vagy cianocsoport, és X"" jelentése előnyösen hidrogén-kloridból vagy -bromidból származó halogenidion-, és az (la) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható, szerves vagy szervetlen savakkal alkotott savaddíciós sói értékes gyógyhatásúak. Az (la) és (Ib) általános képletű vegyületek egy része a találmány értelmében az (1), illetve (1') általános képletű 3-klór-piridazin-származékokból az A és a B reakcióvázlatban bemutatott módon állítható elő. (Az A és a B reakcióvázlatban a helyettesítők jelentése a korábban megadott, R4 jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil- vagy cianocsoport). A 3-helyzetben klórozott (1) és (T) általános képletű piridazínszármazékokat használjuk tehát a megfelelő (3a) vagy (3b) általános képletű 3-amino-piridazin-származékok előállításához kiindulási anyagként. Tekintettel arra, hogy az (1) és (1') általános képletű klórozott származékok közvetlen átalakítását a (3a) és (3b) általános képletű aminoszármazékokká nem lehet végrehajtani, a gyakorlatban ezt az átalakítást a (2) és (2') általános képletű hidrazinszármazékokon át végezzük. A (2) és (2') általános képletű hidrazinszá rmazékok ugyanis jó hozammal állíthatók elő az (1) és 11 ') általános képletű klórozott származékokat fölöslegben vett hidrazin-hidrátta! forralva visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. A (2) és (2') általános képletű hidr-1 2 azinszármazékok katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében végzett hidrogénezésekor viszont a (3a) és (3b) általános képletű aminoszármazékokat kapjuk. Ha valamely {3a) vagy (3b) általános képiétű aminoszármazékot valamely X-Alk-R4 általános képletű omega-halogénészterrel — a képletben X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom és R/ jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport vagy cianocsoport — reagáltatunk, akkor olyan (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R4 jelentése az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport vagy cianocsoport. Ezt a reagáltatást a reaktánsok oldószerben, például dimetil-formamidban 50-100°C-on végzett melegítésével hajtjuk végre. Az R4 helyén -COOH csoportot tartalmazó (la) és (Ib) általános képletű vegyületek az olyan (la) és (Ib) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, amelyek R4 helyén az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoportot tartalmaznak. Az előállítás savas közegben végrehajtott elszappanosítással történik, előnyösen úgy hogy kiindulási anyagot hidrogénre disszociálni képes savval, például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal melegítjük ecetsavban 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten A képződő savat közvetlenül a reakcióelegy szárazra párlása útján különítjük el az alkalmazott, hidrogénre disszociálni képes savnak megfelelő addíciós só formájában. Végül az R4 helyén karboxamidocsoportot tartalmazó (la) és (Ib) általános képletű vegyületek vagy a megfelelő (la) vagy (Ib) általános képletű észterekből ammóniának egy alifás alkohollal, például metanollal alkotott oldatával végzett reagáltatása útján, vagy pedig az (la) vagy (Ib) általános képletű nitrilekből állíthatók elő. H i Alk jelentése 1-propiniléncsoport, akkor ciz (la) és (Ib) általános képletű savak úgy is előállíthatok, hogy a megfelelő, a 3-helyzetben 2-propinil-aminocsoporttal, illetve a 2-helyzetben 2-propinilcsoporttal szubsztituált piridazint karboxilezzük. A kiindulási anyagként használt (1) és (1') általános képletű 3-klór-piridazin-származékok ismert vegyületek vagy ismert módon állíthatók elő, közelebbről úgy, hogy a megfelelő 2H-piridazin-3-on-származékokat fölöslegben vett foszfor-oxikloriddal reagáltatjuk. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa 3-Amino-2- (3-etoxi-karbonil-propil)-4-metil-6- ( 1 -naftil) -piridazínium-klórid [olyan (Ib) általános képletű vegyület, amelynek képletében R, 1-naftilcsoportot, R2 hidrogén2 193890 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
