193887. lajstromszámú szabadalom • Eljárás enkefalináz-gátló szubsztituált alanin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193887-metoxi] -karbonil] -2-íenil-etil] -L-fenil-alanil]-a-metil-alanin; sárga olaj, ]a]£6 = —18,3° (c — 1, DMF) ; 55. N- [N- [L- [ 1 - [ (2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi) - -metoxiJ -karbonil] -2-fenil-etil] -L-fenil-alanil] -L-a-hidroxi-ß-alanin; 56. N- [N- [L- [1- [ (2,2-dimetil-1-oxo-propoxi) - -metoxi] - karbonil] -2-feni!-etil] -L-fenil-alanií] D-a-hidroxi-ß-alanin; 57. N- [N- [L- [1- [(2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi)-metoxi] - karbonil] -2-fenil-etil] - L-fenil-alanil] -L-a-metoxi-ß-alanin; 58. N- (N- [L- [ 1 -1 (2,2-dimetil- 1-oxo-propoxi) - -metoxi] - karbonil] -2-fenil-etil] - L-fenil-alanil] -D-u-metoxi-ß-alanin; 59. N- [N- [L- [1- [ (2,2-dimetil-1 -oxo-propoxi )-- metoxi] -kabonilj -2-fenil-etil] - L - fenil - a land] -DL-a-metil-ß-alanin-benzil-dszter, világos olaj, [u]£6 = —19,5° (c=l,2, DMF); 60. N-[N- [ (S) - [ 1 - [ (RS) - (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il) -metoxi] -karbonil] -2-fenil-etil] L- fen il-a la nil] - (R) -2-hidroxi-ß-alanin, fehér kristályok, op. 125—128°C; 61. N- [N- [ (S) - [1 - [ (RS) - (2,2-dimetil-1,3-díoxolan-4-il) - metoxi] - karbonil] -2-fenil-etil] - -L-fenil-alanil] -(S)-2-hidroxi-ß-alanin-metilészter, fehér szilárd anyag, op. 78—82°C. A fentebb említett vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói szintén a találmány körébe tartoznak. Az (I) általános képletü vegyületek analgetikus hatásuk kifejtésére sok, a szakember számára ismert dózisformában, így tabletták, kapszulák vagy elixírek formájában perorálisan adagolva, vagy steril oldatok vagy szuszpenziók formájában parenterálisan adagolva használhatók. A fenti gyógyászati dózisformákat előnyösen úgy készítjük, hogy a találmány szerinti vegyülethez gyógyászatilag elfogadható és kompatibilis segédanyagokat, kötő-, konzerváló, stabilizáló, ízanyagokat és hasonlókat adunk. Minden dózisformában a hatóanyagot 1 és 100 mg/kg között változó dózisban adagoljuk. A dózisokat 3 és 8 óra között változó időközönként adjuk be. Azonban a dózis nagysága és gyakorisága olyan tényezőktől függ, mint a fájdalom erőssége, a beteg általános fizikai állapota, beleértve a beteg korát és súlyát, és más tényezőktől, melyeket a szakember ismer. A találmány szerinti vegyületek a polipeptid kémiában jól ismert reakciókkal és reagensekkel állítható elő. Tágabb értelemben az (I) általános képletű vegyületeket a következő módszerek közül választott alkalmas eljárással állítjuk elő (amelyben a következő képletekben p, R1, R2, R3, R4, Rs és R6 jelentése a fenti, beleértve a fenti feltétel által kizárt azonosságokat és beleértve bármely reakcióképes csoport alkalmas védelmét); a) egy (XX) általános képletű vegyületben levő C=N kettőskötést redukálunk; ( (A) reakcióvázlat) vagy 4 5 b) egy (VIII) általános képletű aminosavat egy (V) általános képletű aminosavva! kapcsolunk ( (C) reakcióvázlat), majd a jelenlevő védŐcsoporto(ka)t eltávolítjuk, és kívánt esetben az így kapott vegyület sóját képezzük. A következő eljárásokkal a találmány szerinti vegyületeket könnyen hozzáférhető vagy könnyen elkészíthető kiindulási vegyületekbő1 állíthatjuk elő. Az 1. eljárásban a [G] reakcióvázlat szerint a (VI) általános képletű vegyület aminocsoportját az aminocsoport védésére általánosan használt (G) csoporttal, így benzil-oxi-ksrbonil-, terc-butil-oxi-karbonilcsoporttal vagy hasonlóval védjük. A (VI) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletií amino-észter származékkal kondenzáljuk — ebben az R6 védett, ha szükséges vagy kívánatos, például R6 lehet benzil-oxi-, terc-butil-oxi-, kevés szénatomos alkoxicsoport és hasonló. Kondenzálószerként diciklohexil-karbodiimidet vagy difenil-foszforil-azidot alkalmazhatunk. A reakcióban aktiválószert, például 1-hidroxi-benzotriazolt is használhatunk. A kapott (IV) általános képletű dipeptidről az amino-terminális csoportról savval vagy hid ogénezéssel, például hidrogénnel és fémkatalizátorral a védőcsoportot eltávolítjuk. A xapott (III) általános képletű terméket aztán egy (II) általános képletű ketosavval vagy ketoészterrel alkalmas oldószerben, így például vízben vagy acetonitrilben gyakorlati ag semleges pH-n, kondenzáljuk. A (II) és (III) általános képletü vegyületek kondenzációjában keletkező (XX) általános képletű Schiff-bázist (a fenti a) eljárásnak megfelelően) például katalitikusán, 1—4 atmoszférás nyomáson hidrogénnel redukáljuk. Katalizátorként Raney-nikkelt vagy 10%-os palládium-szenet alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű, karboxil-terminális csoportú vegyületeket a megfelelő észterből hidrolízissel vagy hidrogenolízisse! állíthatjuk elő. \z említett reakcióvázlaton az R,, R2, R3, R4, Rs és R6 helyettesítők jelentése a fenti és (G) egy alkalmas védőcsoport, például benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. A 2. eljárás ((H) reakcióvázlat) szerint egy R3 csoporttal helyettesített aminosavat egy (II) általános képletű keto-észterrel kondenzálunk lényegében az 1. eljárásnál leírt köriilmények között. A kapott (VIII) általános képletü közbenső terméket (a fentebb ismertetett b) eljárásnak megfelelően) egy R4, R5-helyettesített aminosavval kapcsoljuk, amelyben az R6 csoport védett, és például alkoxi- vagy dialkil-amino-csoport vagy egy ekvivalens védett csoport lehet, így olyan vegyületeket kapunk, amelyekből az esetleg jelenlevő védőcsoportokat eltávolítva olyan találmány szerinti vegyületek állíthatók elő, ame yekben az R„ R2, R3, R4, R6 és R6, jelentése a fenti. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
