193886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epimer azahomoeritromicin A-származékok előállítására
193886 rint állítottunk elő — 150 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 1,39 g ( 1,28 ml) ecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet 3 órán át keverjük. Az acetilezési reakció előrehaladtát vékonyréteg-kromatográfiás eljárással követjük. A reakció elősegítésére 0,25 ml ecetsavanhidridet, majd újabb 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk a reakcióelegyhez, közben a keverést további 1,5, Illetve 1 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd pH-ját híg nátrium-hidroxid-oldattal 11 - re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 11,5 g habot kapunk, melyet 300 g szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Az eluálást 9:1 térfogatarányú metilén-klorid-metanol eleggyel végezzük, és vékonyréteg-kromatográfiásan követjük. A kevésbé poláros szennyeződés (3,6 g) eluálódik először, majd a tisztított cím szerinti termék, melyet 2 g fehér hab formájában nyerünk ki. Vékony réteg-kromatogramm: fy — 0,2 (futtatóelegy: 90:10:1 térfogatarányú m éti len-k lórid-metanol-tömény ammónium-hidroxid elegy); 'H-NMR-spektrum (CDC13) ő (ppm): 2.02 (3H, s, C-2’ -O-CO-CH3), 2,26 [6H, s, (CH3)2N-j, 3,35 (3H, s, kladinóz CHsO-). A fentiekhez hasonló módon eljárva, de ecetsavaghidrid helyett propionsavanhidridet használva állítjuk elő a megfelelő 2’-0-propionil-származékot. 4. példa 2’-0-Acetil-9-dezoxo-9a-benzil-oxi-karbonil-9a-aza-9a-homoeritromicin A [(V) általános képletü vegyület, R2 = acetilcsoport] előállítása 1,7 g (0,00219 mól) 3. példa szerint előállított terméket 70 ml, 5:2 térfogatarányú tetrahidrofurán-víz elegyben oldunk. A pH-t híg nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk. Hozzáadunk 0,51 g (0,427 mól) karbobenzoxi-kloridot, és az elegyet 2 órán át keverjük, miközben híg nátrium-hidroxid adagolással a pH-t 8 értéken tartjuk. Mivel vékonyréteg-kromatográfiás meghatározás szerint a reakció még nem teljes, további 0,3 ml karbobenzoxi-kloridot adunk az elegyhez, és a pH-t 8 értéken tartva további 3 órán keresztül keverjük az elegyet. A reakcióelegyet nagy mennyiségű vízzel és etil-acetáttal hígítjuk, a pH-t 9,6-ra állítjuk, és a vizes fázist metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,4 g habot kapunk, melyet 95 g szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Az eluálást 170:10:1 térfogatarányú metilén-klorid-metanol-tömény ammonium - hidroxid eleggyel végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, a kapott habot metilén-kloridban felvesszük, és koncentráljuk, míg a cím szerinti termék kristályosodni kezd. 1.2 g terméket kapunk, olvadáspontja 122°C. 11 Vékonyréteg-kromatogramm: Rf = 0,4 (futtatóelegy: 90:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid elegy); 'H-NMR-spektrum (CDC13) 6 (ppm): 2,00 (3H, s, C-2’-0-C0-CH3), 2,27 [6H, s, (CH3)2N-j, 3,35 (3H, s, kladinóz CH30-); 13C-MNR-spektrum (CDC13, tetrametil-szilán belső standard) Ó(ppm): 176,31 (lakton 0=0), 169,36 (C-2’-észter C=0), 157,10 (karbamát C=0), 137,0, 127,55 és 127,92 (aromás gyűrű), 40,6 [(CH3)2N-). A fentiek szerint eljárva, de kiindulási anyagként a 3. példa szerint előállított 2’-0- -propionil-származékot használva állítjuk elő a megfelelő 2’-0-propionil-9a-benzil-oxi-karbonil-származékot. 5. példa 2’ - O - Acetil-9a-benzil-oxi-karbonil-9-dezoxo - 4”-dezoxi - 4” - oxo-9a-aza-9a-homoeritromicin A [(IVb) általános képletű vegyület, R2=acetilcsoport] előállítása 4,37 g (3,0 ml, 0,0344 mól) oxalil-kloridot 25 ml metilén-kloridban oldunk és az oldatot —60°C-ra hűtjük. Hozzáadunk 6,70 g (6,09 ml, 0,0856 mól) dimetil-szulfoxidot 9 ml metilén-kloridban oldva. Az elegyet 10 percen át-60°C-on tartjuk, majd hozzáadunk 5,2 g (0,00572 mól) 4. példa szerint előállított terméket 16 ml metilén-kloridban oldva. Az elegyet továbbra is-60°C-on tartva 25 perc múlva hozzáadunk 17,3 g (23,9 ml, 0,172 mól) trietil-amint, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 50 ml vízzel és feleslegben lévő nátrium-hidrogén-karbonáttal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 6,8 g cím szerinti terméket kapunk, ragacsos hab formájában. Vékonyréteg-kromatogramm: Rf = 0,6 (futtatóelegy: 90:10:1 térfogatarányú metilén-klorid--metanol---tömény ammónium-hidroxid); 'H-NMR-spektrum (CDCI3) ô (ppm): 2,05 (3H, s, C-2’-0-C0-CH3), 2,25 [6H, s, (CH3) zN-j, 3,32 (3H, s, kladinóz CH30-), 7,37 (5H, s, aromás protonok), Tömegspektrum (m/e): 536 és 518 [fő csúcsok N-benzil-oxi-karbonil-aglükon-ion (a C-1“ és C-5 helyen végbement hasadás miatt mindkét cukor hiányzik) [ 200 (alapcsúcs, dezozaminból származó fragmens) 125 (semleges, cukorból származó fragmens) . A fenti köztiterméket a következő reakciólépésben előnyösen közvetlenül felhasználjuk. A fentiek szerint eljárva, de a 3. példa szerint előállított 2’-0-propionil-származékot 12 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
