193879. lajstromszámú szabadalom • Eljárás morfolinil-daunorubicin- és morfolinil-doxorubicin-származékok és a hatónyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászerkészítmények előállítáásra

193879

vitro tesztjei szintén fokozott hatást mutatnak ebben a vegyületcsoportbán. Ha ezeket az anyagokat a DNS és RNS szintézis gátlására teszteltük L-1210 sejtekben a G. Tong, W.W. Lee, D.R. Black és D.W. Henry ál- 5 tál a J. Medicinal Chem., 19, 395 (1976) irodalmi helyen leírt módszerrel, akkor igen hatásosnak bizonyultak 600-szor alacsonyabb dózisban, mint amilyen dózist a daunorubicinnél, doxorubicinnél vagy más korábbi ana- 10 lógóknál használtunk. Az RNS szintézissel szemben nagyobb gátló hatást mutattak, mint a DNS szintézissel szemben (ED 50 DNS/ /RNS = 10-11). S.T.Crooke és társai a Mól. Pharmacol., 14, 290 (1978) irodalmi helyen ^ azt írták, hogy ez az arány azt mutatja, hogy a II. osztályú antraciklinek jobb gyógyásza-B. táblázat

11

ti tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezek az adatok az A. táblázatból tűnnek ki.

Az A. táblázatban lévő adatok, melyek fokozott tumorellenes hatást jeleznek a morfolinszerkezetnél és tovább fokozott hatást a cianomorfolino-szerkezeteknél jellemzik ennek a vegyületcsoportnak a hatását.

További teszteket végeztünk a vegyületek biológiai aktivitásának igazolására. Ezek in vivo tesztek voltak egéren P-388 és L-1210 leukémia ellen és B-16 melanoma ellen, melyet a fent említett Cancer Chemotherapy Reports, 1972 helyen leírt módszerrel végeztünk. Különböző dózisokban i.p., i.v. és orális adagolási móddal végeztük a teszteket. Az eredményeket a B. táblázat mutatja.

12

Tumoréilenes hatás egéren optimális dózisnál % T/C /mg/kg/

Vegyület dauno- doxo-NSC No.

rubicin rubicin 82151 * 123127 *

327451/3/ *

327450/1/ * 332304

332305 354646/2/*

357704

360291

ip L1210

d 1, op

168/5/

152/0,05/

164/0,025/

152/0,025/

q“d 1,5,9,ip

>164/0,0125/>1 28/0,05/

qd 1-9, ip

173/1/

>141/0,025/

166/0,0063/>148/0,025/

ip P388

d 1, ip

252/7,5/

155/0,25/

175/0,25/

182/0,05/

262/0,0125/

183/0,05/

d 1, ív

185/10/

152/0,5/

157/0,5/

>143/0,062/

152/0,05/

q^d 1,5,9 ip

257/4/

224/0,05/

q'd 1,5,9, po

175/0,05/

>185/0,1/

qd 1-9, ip

7* 285/2/

209/0,0125/ >360/0,0063/

267/0,025/

ip B16d

d 1, ip

>197/20/

>138/0,0063/

149/0,025/

<Td 5,9,13, ip

129,

146 /3/

123/0,0125/

121/0,025/

ip B16

195/4/ 292/4/

135/0,25/

121/0,25/ 138/0,25/

131/0,375/

* Ismert vegyületek összehasonlítás céljából

/1/ 3* -áezamino-3 “74"-morfolinil/-13-dihidrodaunorubicin /lásd: 4,301.277 sz. AEÁ-bell szabadalmi leírás

4. igénypontját/

/2/ 3 -dezamino-3 -/4f,-raorfolinil/“-doxorubícin /lásd: 4.301.277 sz. AEÁ-beli szabadalmi leírás

6. igénypontját/

/3/ 3 -dezamino-3 “/4n—morfolinil/-13-díhidrodoxorubicin /lásd: 4.301.277 sz. AEÁ-beli szabadalmi leírás

2. igénypontját/

A találmány szerint előállított vegyületeket, beleértve sóikat is, bármilyen módon adagolhatjuk, ideértve az orális, parenterális (intravénás, intraparitoneális, szubkután és intramuszkuláris) adagolási módokat. Leginkább 50 bevált tradicionálisan a parenterális adagolási mód, különösen az intravénás. A dózistartomány és mennyiség elegendő ahhoz, hogy a leukémiát vagy más olyan rákféleséget, amely ellen a vegyiiletek hatásosak, 55 javítsa. így például a teszt-állatok kezelésénél 0,0010 mg/kg—25 mg/kg dózis bizonyult elegendőnek a leukémiás beteg állapotának javítására naponta. A felső dózis-határt a toxikus mellékhatások szabják meg. Ez állat- gg kísérletekben határozható meg. Általában az eredeti vegyületeknél 1/20-szor— 1/200-szor alacsonyabb. Két dózis beadása között 2-7 nap intervallum lehet, de rövidebb intervallumok, például egy nap vagy ennél kevesebb is alkalmazható. 65

Az adagolás megkönnyítésére a találmány szerint előállított vegyületeket, illetve sóikat gyógyszerkészítmény formájában, különösen egységdózis formájában állítjuk elő. Bár a vcgyületek önmagukban is adagolhatjuk, rendszerint gyógyászatilag elfogadható hordozóval adagoljuk, ez a hordozó hígítja a vegyületet és megkönnyíti a kezelést. A „gyógyászatilag elfogadható" fogalom azt jelenti, hogy a hordozó, valamint a kapott készítmény steril és nem toxikus.

Orális adagolásra a hordozó vagy hígító lehet szilárd, félig-szilárd vagy folyékony és közegként vagy segédanyagként szolgálhat a hatóanyag számára. Parenterális adagolásnál az anyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk egy megfelelő injektálható folyadékban, amely az irodalomból ismeretes.

A dózisformák előállításánál a vízoldékony gyógyszerek előállításánál ismert technológiát használhatjuk sók esetében és vízben

7