193876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka [c]pirrol-1karboxi-peptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193876 desztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal és vízzel felvesszük. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot Kieselgél adszorbensen etil-acetát és ciklohexán 1:4 arányú elegyével kromatografáljuk. Az 'H-NMR színkép adatai a 20. példa szerinti vegyület adataival azonosak, b) A fentiek szerint kapott vegyületet a 30. példa A módszere szerint tovább reagáltatjuk céltermékké. 60. példa N-(t S-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil)-S-alanil-1 S,4S,9S-oktahidrociklohexa [c] - ptrrol-1-karbonsav-benzilészter 10 mmól S-alanil-lS,4S,9S-oktahidrociklopenta [c] pírról - 1 - karbonsav - benzilészter, 10 mmól 3 - benzoil-akrilsav-etilészter és 10 mmól trietil-amin 100 ml vízmentes etanollal készített oldatát 20-25°C-on 24 órán át keverjük, majd n sósav-oldattal semlegesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetáttal és vízzel felvesszük. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és Kieselgél adszorbensen kromatografáljuk. 61. példa N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-3-oxo-propil-S-alanil-lS,4S,10S-dekahidrociklohepta [c] pírról- 1-karbonsav-benzilészter 10 mmól acetofenon, 10 mmól glikoxilsav-etilészter és 10 mmól S-alanil-lS,4S,IOS-dekahidrociklohepta [c] pirrol-1-ka rbonsav-benzilészter 30 ml jégecettel készített elegyét 36 órán át 45°C-on tartjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist betöményítjük és a maradékot Kieselgélen kromatografáljuk. 62. példa N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0-etil-S-tirozil-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] pírról-1-karbonsav a) N-(lR,S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0 - -etil-S-tirozil-benzilészter 24 g benzoil-akrilsav-etilésztert 100 ml etanolban 0,5 ml trietilamin jelenlétében 30 g O-etil-S-tirozin-benzilészterrel reagál tatunk. Az elegyet bekeményítjük és a maradékot dietil-éter és petroléter 1:1 arányú elegyében digeráljuk. A terméket vákuumban szárítjuk. Hozam: 42 g. b) N-(lR,S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0 - -etil-S-tirozin A 66a) példa szerint kapott vegyület 40 g-ját 800 ml jégecetben 4 g 10%-os palládium csontszén jelenlétében 100 bar nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Kieselgélen etil-acetát és ciklohexán 1:3 arányú elegyével végzett kromatográfiai tisztítás útján 25 g cím szerinti terméket kapunk, amely vékonyréteg-kromatográfiailag közel egységes 205- 213°C-on olvad. 23 Elemzési adatok C22H29N05 összegképlet alapján (M=399,5) számított %: C 69,15 H 7,31 N 3,50 talált, %: C 69,5 H 7,4 N 3,3 c) N- ( lS-etoxikarbonil-3-fenil-propil) -O-etil-S-tirozil-lS,4S,8S-oktahidrociklopenta [cjpirrol-1-karbonsav A 10. példa szerinti benzilészter t,5 g-ját a 20. példában leírtak szerint 2,5 g N- ( 1 R,S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-O-etil-S-tirozin, 1,3 g diciklohexil-karbodiimid és 0,8 g 1-hidroxi-benztriazol elegyével reagáltatjuk. A nyersterméket Kieselgél adszorbensen ciklohexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk. 1 g cím szerinti terméket kapunk színtelen olaj alakjában. Az ‘H-NMR színkép és a tömegspektrum adatai a megadott szerkezetnek megfelelnek. A benzilésztert a 30. példában leírtak szerint hidrogénülízisnek vetjük alá. 0,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen amorf por alakjában. ‘H-NMR: 7,3 (s, 5H), 7,1-6,5 (2d, 4H), 4,4-4,0 (m, 4H), 3,9- -3,0 (m, 4H), 2,9-1,2 (m, 15H), 1,4 (t, 3H), 1,25 (t, 3H). 63. példa N-( 1 S-etoxikarbonîl-3-fenil-propil )-0-metil-S-tirozíl-1 S,4S,8S-oktahidrociklopenta [c] - pirrol-1-karbonsav A 62. példa szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy az a) lépcsőben O-etil-tirozin-benzilészter helyett Ö-metil-tirozin - -benzilésztert alkalmazunk. ‘H-NMR: 7,2 (s, 5H), 7,1-6,5 (2d, 4H), 4,4-4,0 (m, 3H), 3,9- -3,0 (m, 3H), 4,5 (s, 3H), 2,9-1,2 (m, 15H), 1,3 (t, 3H). 24 64. példa N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-propil )-0-etil-S-tirozil-1S,4S,9S-oktahidrociklohexa [c] pírról- 1 -karbonsav A 66. példa szerint járunk el, és kiindulási anyagként a 2. példában leírt aminosavat alkalmazzuk. Az ‘H-NMR színkép adata’ a megadott szerkezetnek megfelelnek. 65. példa N-( 1 S-etoxikarbonil-3-fenil-propil)-0-metil-S-tirozíl-1 S,4S,9S-oktahidrociklohexa [ej - pirrol-1-karbonsav A 2. példában leírt aminosavat a 68. példa szerint reagáltatjuk. Az ‘H-NMR színkép adatai a megadott szerkezetet igazolják. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
