193876. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka [c]pirrol-1karboxi-peptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193876 1 A találmány tárgya eljárás cikloalka [c] pirrol-1-karboxi-peptidek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületek az (I) általános képletnék felelnek meg, amelyben a két gyűrű közös szénatomjain lévő hidrogénatomok cisz- vagy transz-állásúak lehetnek egymással szemben, és az 1-es szénatomon lévő karboxilcsoport a (7-f-n) számú szénatomhoz képest ciszvagy transz-állású lehet, n jelentése 1,2 vagy 3, R1 jelentése metilcsoport vagy az alkoxirészben 1-4 szénatomot tartalmazó para-alkoxi-benzil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénato/Vríos. alkilcsöport és R vjelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkílcsoporf*vagy benzilcsoport, míg Y hidrogénatomot vagy hidroxilcsoportot, Z hidrogénatomot jelent, vagy Y és Z együttesen oxocsoportot. jelentenek, és a csillaggal jelölt szénatomok S-konfigurációjú királis központot jelentenek, azzal a megszorítással, hogy ha a két gyűrű közös szénatomjain lévő hidrogénatomok cisz-állásúak és R1 jelentése metilcsoport, akkor n jelentése csak 3 lehet. A találmány a fenti vegyületek fiziológialag elfogadható sóinak az előállítására is kiterjed. Sóként különösen az alkáli- és alkáliföldfémsök, továbbá a fiziológiailag elfogadható aminokkal képzett sók, valamint szerves és szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, -bromiddal, kénsavval, maleinsavval, fumársavval képzett sókat említhetjük. A C-l, C-4 és C-(7+n) helyzetben, valamint a csillaggal jelölt helyeken az (I) általános képletű vegyületeknek optikailag aktív szénatomjai vannak. Az (I) általános képletü vegyületek lehetnek optikailag izomerek, diasztereomerek, racemát vagy racemátelegy alakjában lehetnek jelen. Előnyben részesítjük az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a biciklusos gyűrű 1-es szénatomja, valamint az oldalláncban csillaggal jelölt szénatomok S-konfigurációban vannak. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (II) általános képletű vegyületet — a (II) általános képletben R1, R2, Y és Z jelentése a fenti — egy (III) általános képletű vegyülettel — a (III) általános képletben a biciklusos gyűrűrendszer és az 1-es szénatom szubsztituensének konfigurációja a fenti, n jelentése 1, 2 vagy 3 és W savval vagy hidrogenolízis útján lehasítható csoportot jelent, reagáltatunk, majd utána katalitikus hidrogénezéssel vagy savas kezeléssel a W csoportot és adott esetben járulékos savas vagy lúgos kezeléssel az R2 csoportot is lehasítjuk, vagy b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Y és Z közös jelentése oxigénatom — 2 2 b,) egy (IV) általános képletfl vegyüle-, tét — a (IV) általános képletben a biciklusos gyűrűrendszer és az 1-es szénatom szubsztituensének a konfigurációja a fenti, és n, valamint R1 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, míg W jelentése a (III) általános képlet kapcsán megadottal egyezik — egy (V) általános képletű vegyülettel — a (V) általános képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, majd a W csoportot és adott esetben az R2 csoportot is lehasítjuk, vagy b2) egy (IV)- általános képletű vegyületet (VI) általános képletű vegyülettel — a (VI) általános képletű vegyületben R2 jelentése a fenti — és (VII) képletű acetofenonnal reagáltatunk, majd a W csoportot és adott esetben az R2 csoportot is lehasítjuk, vagy c) Z és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására (IV) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel — a (VIII) általános képletben R2 jelentése a fenti — reagáltatunk, a kapott Schiff-bázist redukáljuk, majd a W csoportot és adott esetben az R2 csoportot lehasítjuk, vagy d) Y helyén hidroxilcsoportot és Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Y és Z együttes jelentése oxigénatom,- redukálunk, majd az a)—d) eljárások szerint kapott vegyületeket kívánt esetben fiziológiailag elfogadható sókká alakítjuk. A (III) általános képletű kiindulási anyagok, illetve az azokból a W csoport hidrolízissel végzett eltávolítása útján nyerhető szabad 1-karbonsavak úgy állíthatók elő, hogy a) (IX) általános képletű vegyületet — a (IX) általános képletben a 4. és a (7+n). szénatomon lévő hidrogénatomok egymással szemben cisz- vagy transz-konfigurációjúak, és n jelentése 1, 2 vagy 3 — acilezünk, ezt követően vezetőképességű só jelenlétében alkohol jelenlétében anód oxidálás útján (X) általános képletű vegyületté — a (X) általános képletben n jelentése a fenti és R3 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent — oxidálunk, az utóbbit Lewis-sav jelenlétében trimetil-szilil-cianiddal (XI) általános képletű vegyületté — a (XI) általános képletben a 4. és (7+n), szénatomon lévő hidrogénatomok egymással szemben cisz- vagy transz-konfigurációjúak, a (7+n). szénatomon lévő hidrogénatom a cianocsoporthoz képest cisz-konfigurációjú, és n jelentése a fenti — alakítjuk, a (XI) általános képletű vegyület sav vagy bázis segítségével W helyén hidrogénatomot tartalmazó (III) általános képletű vegyületté hidrolizáltatjuk és ezt adott esetben észterezzük, vagy b) (XII) általános képletű vegyületeket — a (XII) általános képletben a hidrogénatomok konfigurációja és n jelentése a fenti — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
