193875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antifungális hatású piridazinon származékok előállítására
193875 5. példa 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H)-piridazinon előállítása metil-4-(3,5-diklór-4-metil-fenil )-2-metoxi-4-oxo-butirátból 1.53 g (0,005 mól) metil-4-(3,5-diklór-4- -metil-fenil) -2-metoxi-4-oxo-butirátot adunk 4 ml ecetsavhoz és az elegyet az oldódás elősegítése céljából melegítjük, majd a kapott oldathoz 0,275 g (0,0055 mól) hidrazin-monohidrátot adunk. Az elegyet 3 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 40 ml vízzel hígítjuk és keverjük. A kapott kristályokat leszűrjük, vízzel, majd kis mennyiségű etil-acetáttal mossuk és levegőn szárítjuk. 1,1 g (86,2% hozam) kívánt 6-(3,5- -diklór-4-metil-fenil)-3(2H)-piridazinont kapunk, melynek fizikai állandói a 2. példa termékének fizikai állandóival azonosak. 6. példa* 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H)-piridazínon előállítása a) 2-klór-4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-butánsav előállítása 4-(3,5-diklór-4-metil-f eni I ) -4-oxo-2-buténsavból 5,18 g (0,02 mól) az 1. példa b) lépése szerint előállított 4-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-oxo-2-buténsav 50 ml metil-izobutil-ketonnal készült szuszpenzióját vízmentes hidrogén-klorid-gázzal telítjük oly módon, hogy a gázt jeges hűtés és keverés közben buborékoltatjuk át a szuszpenzión. Az elegyet ezután további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 30 ml hideg vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot kis mennyiségű hexánnal mossuk, majd szárítjuk. 5,91 g (100% hozam) kívánt 2-klór-4- (3,5-diklór-4-met il-fenil) -4-oxo-butánsavat kapunk, olvadáspontja 129—132°C. Elemanalízis eredmények a CnH903Cl3 összegképletre: számított: C% = 44,70, H% = 3,07, Cl% = 35,99; talált: C% = 44,73, H% = 3,26, Cl% = 35,78. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol mull) Vrnax Cm 2400—2800, 1720, 1685. Magmágneses rezonancia spektrum (deutero-kloroform): 8 (ppm): 2.54 (3H, szingulett, metil), 3,65, 3,70 (2H, duplett, J 6 Hz, duplett, J 8 Hz, metilén), 4,80 (1H, kettős duplett, J 6 és 8 Hz, metin), 7,88 (2H, szingulett, fenil), 10,06 (1H, széles szingulett, karboxil). b) 6-(3,5-dikIór-4-metil-fenil)-3(2H)-piridazinon előállítása 2-kIór-4-(3,5-dikIór-4-metil-fenil )-4-oxo-butánsavból 1,48 g (0,005 mól) a) lépésben előállított 2-klór-4- (3,5-diklór-4-metiI-fenil) -4-oxo-butánsavat 0,68 g (0,01 mól) hidrazin-hidrokloridnak 15 ml etanol és 2 ml víz elegyével ké19 szült oldatában oldunk, a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. Az oldószert ledesztilláljuk és a maradékhoz 20 ml vizet adunk. Az elegyet keverjük, a kivált kristályokat leszűrjük, vízzel, majd kis mennyiségű dietil-éterrel mossuk és szárítjuk 0,85 g (66,7% hozam) kívánt 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil) - -3(2H)-piridazinont kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak a 2. példában kapott termék fizikai állandóival. 7. példa 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H)-piridazinon előállítása 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-4-(metil-tio)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinból (17. vegyület) 1,52 g (0,005 mól) 1. példa d) lépése szerint előállított 6- (3,5-diklór-4-metil-fenit) -4- -(metil-tio)-4,5-dihidro-3(2H) - piridazinon 30 ml 1 n vizes nátrium-hidroxiddal készült szuszpenzióját 1 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet hűlni hagyjuk, majd vízhűtés mellett tömény hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával megsavanyítjuk. A kicsapódott kristályokat leszűrjük, vízzel alaposan kimossuk, majd szárítjuk. 1,2 g (94% hozam) kívánt 6-(3,5-diklór-4-metil-fenil)-3(2H)-piridazinont kapunk, olvadáspontja 254—258°C. Az előző példákban leírt különböző eljárások szerint állítottuk elő az alábbi vegyületeket is: 6- (3-bróm-fenil)-3(2H) -piridazinon, olvadáspontja 202—204°C, 6- (3,4-diklór-feniI) -3 (2H)-piridazinon, olvadáspontja 258—262°C, 6- (3-bróm-4-klór-fenil)-3(2H) -piridazinon, olvadáspontja 289—293°C, 6- (4-metoxi-fenil) -3(2H) -piridazinon, olvadáspontja 189—Í92°C. 8. példa a) 4-(3-Bróm-fenil)-2-(dietoxi-foszfinotioil-tio)-4-oxo-butánsav előállítása 4-(3-bróm-fenil)-4-oxo-2-buténsavból 1,12 g (0,006 mól) 0,0-dietil-ditioíoszforsavat adunk cseppenként 1,28 g (0,005 mól) 4-(3-bróm-fenil)-4-oxo-2-buténsav 20 ml acetonnal készült oldatához, majd az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot dietil-éterrel extraháljük. Az extraktumot vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélén oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, az eluálást benzol és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével végezzük. A kapott szilárd anyagot benzol-hexán elegyből átkristályosítva 1,54 g (69,8% hozam) kívánt 4-(3-bróm-feiil)-2-(dietoxi-foszfinotioil-tio)-4-oxo - butánsavat vkapunk, olvadáspontja .107—1 ITC. Infravörös abszorpciós spektrum (Nujol mull) V max (cm'1). 2050—2800, 1750, 1680, 1010, 960. 20 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
