193874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 9-(1-vagy 3-monoalciloxi- vagy 1, 3-dialciloxi-2-propoximetil)-purin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

193874

palládium/szén katalizátor jelenlétében 47 órán át 414 kPa nyomáson. Összesen 2,11 g N2-acetil-9- ( 1,3-dihidroxi-2-propoximetil) - -guanint kapunk.

C. 9-( 1,3-Dihidroxi-2-propoximetil)-guanin előállítása

721,9 mg (2,4 millimó!) N2-acetil-9-(1,3- -dihidroxi-2-propoximetil)-guanint 17 órán át keverünk 50 ml metanolos ammóniaoldattal (ammóniával 0°C-on telített metanol) 21°C hőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk, és a visszamaradó fehér, szilárd anyagot vízből vagy metanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 582,3 mg 9- (1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanint kapunk, op. 250°C.

1. példa

9-( 1,3-Diacetiloxi-2-propoximetil)-guanin

(Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése acetilcsoport, R3 jelentése aminocsoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 és R6 jelentése együttesen ketocsoport)

3,00 g 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil) - -guanin, 300 mg 4-dimetil-amino-piridin és 100 ml ecetsavanhidrid elegyét erőteljesen keverjük szobahőmérsékleten 3 napig. Az ecetsavanhidridet csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot metanolból átkristályosítva 3,62 g 9-(l,3-diacetiloxi-2-propoxi-meti 1 ) - guanint kapunk, op. 237-239°C. Hozam: 91%.

2. példa

9- [l,3-(2,2-Dimetil-propanoiloxi)-2-propoximetil] -guanin

(Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése 2,2-dimetil-propanoil-csoport, R3 jelentése aminocsoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 és R6 jelentése együttesen ketocsoport) 1,306 g 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guanin, 150 mg 4-dimetil-amino-piridin, 50 ml

2.2- dimetil-propánsav-anhidrid és 75 ml vízmentes dimetil-formamid elegyét erőteljesen keverjük 2 napig. Ezután a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz 200 ml etilétert adunk. 0°C-ra történő lehűtés után a csapadékot szűréssel elkülönítjük, és metanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,83 g 9- ( 1,3-di (2,2-dimetiI-propanoiloxi) -2-propoximetil] -guanint kapunk, op. 230—232°C. Hozam: 84%.

Hasonló módon, az 1. vagy 2. példa szerint eljárva állítjuk elő 50% feletti hozammal az alábbi vegyületeket, ahol ecetsavanhidrid helyett a megfelelő savanhidridet vagy

2.2- dimetil-propánsav-anhídrid helyett a megfelelő savanhidridet használjuk, és a (X) képletű vegyületet vagy a megfelelő, az A helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIV) általános képletü vegyületet alkalmazzuk: 2-amino-6-tio-9- ( l,3-diacetiloxi-2-propoximetil)-purin, op. 235-236,5°C,

6-klór-2-amino-9- [1,3-diacetiloxi-2-propoximetil]-purin, op. 122-123°C,

13

8

9- (1,3-dipropanoiloxi-2-propoximetil)-guanin, op. 191-193°C,

9- ( i ,3-di-n-butanoiloxi-2ipropoximetil) -guanin, op. 199-201 °C,

9- [1,3-di (2-metil-propanoiloxi) -2-propoximetil] guanin,

9- ( ! ,3-di-n-pentanoiloxi-2-propoximetil) -guanin, op. 193-198°C,

9- ( 1,3-di-n-hexanoi!oxi-2-propoximetil) -guanin, op. 179-181°C,

9- [ 1,3-di (4-metil-pentanoiloxi) -2-propoximetil] guanin, op. 185,5-186,5°C,

9- ( 1,3-di-metoxi-acetiloxi-2-propoximetil) -guanin, op. 183-185°C és

9- [1,3-di(3-karboxi-propanoiloxi) -2-propoximetil]-guanin, op. 140-144°C.

3. példa

9-( 1,3-Di-n-hexadekanoiloxi-2-propoximetil)-guanin

5 ml N,N-dimetil-formamidban oldott 50 mg 9-(l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-guaninhoz hozzáadunk 290 mg diciklohexil-karbodiim det és 300 mg n-hexadekánsavat, majd az oldatot 50 órán át keverjük 50°C-on. A terméket jeges vízben kicsapjuk, a vizes közeget diklórmetánnal háromszor extraháljuk, az egyesített diklórmetános oldatokat betöményítjük, és a maradékot preparatív szilikagé! lemezeken tisztítjuk, a futtatást metanol és diklórmetán 1:9 arányú elegyével végezve.

Ilyen módon 140 mg 9-(l,3-di-n-hexadeka női !oxi-2-propoximetil) -guanint kapunk,

op 150-154°C. Hozam: 97%.

A fenti példában leírt módon eljárva, azonban az n-hexadekánsav helyett a megfelelő karbonsavat használva és a (X) képletü vegyületet vagy az A helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyülhet használva állítottuk elő 50% feletti hozammal az alábbi vegyületeket:

9- ( 1,3-di-n-nonanoiloxi-2-propoximetil) -guanin,

9- ( 1,3-di-n-oktanoiloxi-2-propoximetil) - guanin, op. 165-166°C,

9- ( 1,3-di-n-dekanoiloxi-2-propoximetil) -guanin, op. 158-160°C,

9- (l,3-di-n-dodekanoiloxi-2-propoximetil)-guanin, op. 162-164°C,

9- ( 1,3-di-n-tetradekanoiloxi-2-propoximetil) - -guanin, op. 137-140°C.

9- ( 1,3-di-n-oktadekanoiloxi-2-propoximetil) --guanin és

9 ( 1,3-di-n-eikozanoiloxi-2-propoximetil) - -guanin.

4. példa

A. N2-(4-Metoxi-fenil-difenil-metil)-9-(l,3-diacetoxi-2-propoximetil)-guanin

3,3 g 9-(l,3-diacetoxi-2-propoximetil)-guanin, 7,0 g 4-metoxi-fenil-difenil-metil-klorid,

7,0 ml trietil-amin és 300 mg 4-(dimetil-amino)-piridin 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát 15 órán át tartjuk 50°C-on, miközben mágneses keverő al-14

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65