193874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 9-(1-vagy 3-monoalciloxi- vagy 1, 3-dialciloxi-2-propoximetil)-purin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193874 reagáltatjuk, majd a jégeceí és víz elegyével eltávolítjuk a védőcsoportokat. Az, A helyén acetilcsoportot tartalmazó (XIV) általános képletéi vegyületeket önmagában ismert módon, például savas vagy bázisos kezeléssel hidrolizálhatjuk. Az A helyén hidrogénatomot tartalmazó alábbi (XIV) általános képletű vegyületeket állíthatjuk például elő a fentebb taglalt módszerek valamelyikével vagy közülük többnek a kombinációjával: 2- (metil-amino) -6-etoxi-9- ( 1,3-dihidroxi-2 - -propoximetil) -purin, 2-amino-6-tio-9- (l,3-dihidroxi-2-propoximetil)-purin, op. 155-157°C, 2-amino-6-metiltio-9- (1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-purin, proton NMR (300 MHz): 8,04 (H8), 2,6-diamino-9- (l,3-dihidroxi-2-propoximetil) - -purin, op. 174-180°C, 2-amino-6- (metil-amino) -9- ( 1,3-dihidroxi-2- -propoximetil) -purin, op.: 153-159°C, 6-klór-2-amino-9- ( 1,3-dihidroxi-2-propoximetil)-purin, op.: 197,5-198,5°C, Az (I) általános képletű diésztereket önmagukban ismert észterképző módszerekkel állíthatjuk elő. Például az R7 helyén kis szénatomszámú alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű diészterekhez úgy juthatunk, hogy a (X) képletű vegyületet vagy az A helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet a megfelelő savanhidrid feleslegével reagáltatjuk, oldószer nélkül vagy valamely oldószer, például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, N-metil-pirrolidin stb. jelenlétében. A reakciókomponenseket 1-5 napig, előnyösen 2-3 napig keverjük 0-50°C-on, előnyösen szobahőmérsékleten, egy katalizátor, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. Az észterezésnél a (X) képletű vegyület vagy a (XIV) általános képletű vegyület és a savanhidrid mólaránya közelítőleg 1 : ( 10-100). A savanhidridek vagy könnyen hozzáférhető vegyületek, vagy önmagában ismert módon előállíthatok, például úgy, hogy a megfelelő savat ecetsavanhidrid vagy acetilklorid jelenlétében hevítjük. Egy további módszer szerint úgy állíthatjuk elő az (I) általános képletű diésztereket, ahol R7 jelentése az (I) általános képletnél megadott, hogy a (XI) képletű vegyületet vagy az A helyén acetilcsoportot, R3 és/vagy R6 helyén aminocsoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet először egy tritilezőszerrel, például trifenil-metil-kloriddal (tritil-ktoriddal), 4-metoxi-fenil-difenil-metil-kloriddal (monometoxi-tritil-kloriddal) stb. reagáltatjuk. A tritilezőszerek könnyen beszerezhetők, például az Aldrich Chemical Co. cégtől. A reakciókomponenseket oldószer, például dimetil-formamid, piridin stb. és katalizátor, mint 4-dimetil-piridin jelenlétében 40-70°C-on, előnyösen 45-60°C-on tartjuk 8-24 órán át, előnyösen 12-18 órán át. A védett amino-9 6 csoportot tartalmazó vegyületet önmagában ismert módon, például kristályosítással különítjük el, majd az acetátcsoportokat bázissal, például alkálifém-hidroxiddal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal hidrolizáljuk. A dihidroxi-vegyületet és a katalizátort, például a 4-dimetil-amino-piridint piridines közegben hozzácsepegtetjük a megfelelő savkloridhoz vagy a megfelelő savklorid és egy oldószer, például diklórmetán, diklóretán stb. elegyéhez. A reakciókomponenseket 10-24 órán át, előnyösen 12-18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A terméket önmagában ismert módon, például kromatográfiával különítjük el. Az aminocsoportokat védőcsoportokat szerves savval, például jégecettel, trifluor-ecetsavval stb. végzett kezeléssel távolítjuk el. A kezelést 60-100°C-on, előnyösen 60-80°C-on végezzük 1-12 órán át, előnyösen 1-5 órán át. A terméket kromatográfiás úton vagy kristályosítással különítjük el. A fenti (XI) képletű vegyület vagy (XIV) általános képletű vegyület aminocsoportját/ /csoportjait oly módon is védhetjük, hogy e vegyületeket N,N-dimetil-formamid acetáljával reagáltatjuk, majd a továbbiakban a fenti módon járunk el. (Az N,N-dimetil-formamid acetálja többek között az Aldrich Chemical Co. cégtől szerezhető be). A savkloridok vagy könnyen hozzáférhető vegyületek, vagy a megfelelő karbonsav és klórozószer, például foszfor-triklorid, foszfor-pentaklorid vagy tionil-klorid reakciójává állíthatók elő, önmagában ismert reakciókörülmények között. Azokat az (I) általános képletű diésztereket, ahol R3 jelentése aminocsoport, R5 jelentése R6-tal együtt ketocsoport, R4 jelentése hidrogénatom, R7 jelentése 7-19 szénatomos alkilcsoport, 2-metil-2-propil-, 1-adamant 1- vagy fenilcsoport, a megfelelő savkloriddal végzett észterezéssel is előállíthatjuk. A savkloridot oldószerben, például diklór-metán tan, diklór-etánban stb. oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk a (IX) képletű vegyület oldószerrel, például piridinnel, lutidinnel stb. készült oldatához. A reakció komponenseket 9-24 órán ét, előnyösen 16-24 órán át keverjük 15-50°C, előnyösen szobahőmérsékleten. Az aminocsoportot ezután egy bázis alkoholos oldatával, például ammóniumhidroxid metanolos oldatával végzett kezeléssel dezacetilezzük. Az R7 helyén 7-19 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű diészterek előállításának egy másik módszere szerint a (X) képletű vegyületet vagy az A helyén hidrogénatomot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet diciklohexil-karbodiimid (beszerezhető az Aldrich Chemical CO. cégtől), és a megfelelő karbonsav kondenzációs termékével reagáltatjuk. A karbonsavat mólfeleslegben vett diciklohexil-karboliimidben adjuk hozzá a (X) képletű vegyü-10 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
