193874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 9-(1-vagy 3-monoalciloxi- vagy 1, 3-dialciloxi-2-propoximetil)-purin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193874 Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R' jelentése hidrogénatom és R2 jelentése egy -C(0)R7 általános képletíí csoport, aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Ennek megfelelően ezeket a vegyületeket vagy optikailag aktív alakban, (amelyek nem képezik a találmány tárgyát) , vagy mint racém elegyek alakjában állíthatók elő. Abban az esetben, ha R5 és R6 együttesen ketocsoportot jelent, a definíció a tautomer hidroxilalakra is kiterjed, az egyszerűség kedvéért azonban a keto-formát használjuk mindkét tautomer alak jelölésére. Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját az (la) általános képletű vegyületek képezik, ahol R1 és R2 jelentése a fenti. Az (la) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületeknek felelnek meg, ahol R3 jelentése aminocsoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 és R6 együttesen ketocsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, ahol a képletben R3 jelentése aminocsoport, R6 jelentése hidrogénatom vagy tiocsoport, R4 és R5 együttesen kémiai kötést képez. Ez utóbbi csoporton belül egy előnyös alcsoportnál R1 és R2 jelentése egy -C(0)R7 általános képletű csoport. Ezen belül R7 jelentése 1-5 szénatomos alkiicsoport, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoport. További előnyös alcsoport az, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése egy -C(0)R7 általános képletű csoport. Ezen belül R7 jelentése előnyösen 1-5 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik jelentékeny vírusellenes hatást mutatnak melegvérű és hidegvérű állatoknál, különösen emlősöknek, madaraknak és halaknak, kiváltképpen pedig embereknek való beadásakor. Például a találmány szerinti vegyületek kiemelkedő hatékonyságot mutatnak herpesz szimplex I, és II. vírussal, valamint hasonló vírusokkal, például cytomegalovírussal, Epstein-Barr vírussal és bárányhimlő zoster vírussal, továbbá vírusos májgyulladással, mint hepatitisz B-vel szemben. Azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése egy -C(0)R7 általános képletű csoport, ahol R7 jelentése etilcsoport, azaz a dipropanoát-észterek olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek különösen alkalmassá teszik e vegyületeket a vírusos fertőzések kezelésére. Ez az észter ugyanis jobban oldódik vizes oldatokban, mint az a szomszédos homológok oldhatósága alapján várható lenne, és ez különösen alkalmassá teszi a dipropanoát-észtert parenterális beadáshoz. Továbbá, a biológiai hozzáférhetőség (bioavailability) szempontjából is kedvezőbb a dipropanoát-észter. 3 A humán gyógyászatban és az állatgyógyászatban alkalmazható, hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állítjuk elő, a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok felhasználásával. Ilyen módszereket és vivőanyagokat például a következő kézikönyv ismertet: Remington's Pharmaceutical Sciences, szerkesztő E. W. Martin, Mark Publ. Co., 15. kiadás, 1975. Liposzómákat is alkalmazhatunk az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállításához, önmagukban ismert módszerekkel [például Szoka F. Jr. és munkatársai, Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467-508 (1980); Schullery, S.E. és munkatársai, Biochemistry, 19, 3919-23 (1980); és Gregoriadin, G. és munkatársai, „Liposomes in Biological Systems", John Wiley and Sons (1980)j. A találmány szerinti vegyületeket parenterálisan (például intravénásán, szubkután, iutraperitoneálisan vagy intramuszkulárisan, befecskendezéssel), orálisan, helyileg, rektálisan vagy intranazálisan alkalmazhatjuk. A hatóanyagként az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítményeket orálisan vagy parenterálisan a szabad bázisra számított 0,1-300 mg/kg dózisban, előnyösen 1,0-30 mg/kg dózisban adjuk be. A humán gyógyászatban az egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerkészítményeket alkalmazzuk, naponta 1-5 alkalommal. Az ilyen gyógyszerkészítmény 1-500 mg hatóanyagot tartalmaz. Orális beadáshoz a finom porok vagy granjlátumok hígítószereket, diszpergáló szereket és/vagy felületaktív anyagokat tartalmazhatnak, s adagolt formában lehetnek, vízben vagy szirupban; száraz állapotban kapszulában vagy ostyában, avagy nem vizes oldatban vagy szuszpenzióban, amely szuszpondáló szereket is tartalmazhat; tablettában, kötőanyagokkal és kenőanyagokkal együtt; vizes szuszpenzióban vagy szirupban; vagy aeroszolban. Kívánt esetben a gyógyszerkészítmény ízesítő anyagokat, szuszpendáló szereket, sűrítő vagy emulgeáló szereket is tartalmazhat. Előnyösek a tabletták és a granulátumok, s ezek bevonattal lehetnek ellátva. Az (I) általános képletű vegyület mennyisége a gyógyszerkészítményben általában 0,1-99 tömeg%, 1-99,9 tömeg% vivőanyag mellett. Az (I) általános képletű vegyület mennyisége előnyösen 10-95 tömeg%. Parenterális beadáshoz vagy cseppek alakjában, például szemfertőzéseknél történő beadáshoz a vegyületeket vizes oldatba vihetjük, többnyire 0,1-10%, előnyösen 0,1-7% koncentrációban. Az oldat antioxidánsokat, puffereket és más adalékanyagokat is tartalmazhat. 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
