193850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozán ampulla belsejében történő leválasztására
193850 mázunk, a hőmérsékletet 40-45 °C-ra emeljük, és 4-6 órán át tartjuk fenn. Ezután a hőmérsékletet 24 °C-ra csökkentjük, és hagyjuk, hogy az ampullák tartalma lehűljön 24-27 °C- ra. A vákuumot megszüntetjük steril nitrogéngáz bevezetésével, és az ampullákat steril alumíniumzárral lezárjuk. Ilyen módon sűrű, sötétzöld és túlnyomórészt kristályos anyagot kapunk az ampullák belsejében. A termék legfeljebb körülbelül 0,5 mólekvivalens mennyiségű tercier-butanolt tartalmaz. Az ileny módon leválasztott 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán stabilitását a következőképpen határozzuk meg: A leválasztott 7-(dimetil-amino-metilidén-amino)-9a-metoxi-mitozánt tartalmazó, szükséges mennyiségű ampullát különféle, adott hőmérsékletű térben tartottuk. Meghatározott időközökben eltávolítottunk egy-egy ampullát az adott hőmérsékletű térből, és nagynyomású folyadékkromatográfiás vizsgálat-1. táblázat 7 nak vetettük alá a leválasztott 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánt. A vizsgálat során meghatároztuk az 1 mg szilárd anyagban még jelenlevő 7-(dimetil- 5 -amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán mennyiségét mikrogrammban. A hőkezelés során bekövetkező, százalékban kifejezett anyagveszteséget az 1. táblázatban tüntetjük fel. Az ebben a táblázatban amorfnak jelölt anyag- 10 a 896 963 sz. belga szabaladmi leírás szerint előállított 7- (dimetil-amino-metilidén-amino) - -9a-metoxi-mitozán. Ezt az anyagot csupán bemértük az ampullákba, és nem a találmány szerinti eljárással választottuk le az 15 ampullák belsejében. Az „1. példa” és „2. példa" megjelölése a fenti 1. példa,illetve 2. példa szerint az ampullákban leválasztott 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánra vonatkozik. Ahol az 1. táblázatban egy- 20 nél több számérték látható, azt jelenti, hogy a megfelelő példa szerint előállított 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozánnal egynél több vizsgálatot végeztünk. 8 A vizsgált Százalékos veszteség 7-/dimetil-amino-metilidén-amino/anyag -9a-metoxi-mitozánból 56 C hőmérsékleten 37 C-on 100aC-on 4 hónap 24 óra 1 hét 2 hét e 1 4 hét teltével 8 hét amorf 14 25 41 _ 90 1. példa-1,9; 1,2; 0-4,6 0 74 0; 1,5-7,0 2. példa-0 1,8; 0; + 3,8 +6 27; 7 1,2; 0 Ahhoz, hogy a tercier-butanolból az ampulla belsejében leválasztott 7- (dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán szabad bázist gyógyászati készítménnyé alakítsuk, előnyösen olyan, parenterálisan beadható vizes vivőanyagot adunk hozzá, amelynek a pH-értéke 6,6 és 0,01 mólos citrát-puffert és 1 mg/ml Pluronic F 68-at tartalmaz, vagy olyan vivőanyagot, amely 0,01 mólos L-valin-oldatot tartalmaz, és a pH-ja 6,5-re van beállítva. Azt tapasztaltuk, hogy a fenti vivőanyagok alkalmazásakor a kapott gyógyászati 2. táblázat készítmény elfogadható ideig felhasználható, azaz legalább 3 órán át eltartható 10 %-nál kisebb veszteség mellett. Elfogadható ideig felhasználhatjuk a gyógyászati készítményt akkor is, ha a vizes vivőanyag legfeljebb 30 tömeg%, előnyösen 10-30 tömeg% nikotinamidot tartalmaz. A 2. táblázatban mutatjuk be a vivőanyagban jelenlevő nikotinamid mennyiségének a 7-(dimetil-amino-metilidén-amino) -9a-metoxi-mitozán stabilitására gyakorolt hatását. Tárolási A visszamaradó 7-/dimetil-amino-metilidén-amiidő, óra no/-9a-metoxi-mitozán mennyisége, % 0% nikotinamid 10% nikotinamid 30% nikotinamid jelenlétében 0 100,0 100,0 100,0 1 88,7 94, 1 96,5 2 83,6 91,5 92,8 3 81,2 90,5 94,2
