193843. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol(1,2-a)pirimidinek és sói és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkm előállítására

193843

4

az (V) általános képletü vegyület és a (VI) általános képlett! sav reakcióképes származékának reakcióját a reakcióelegy melegítésével hajtjuk végre;

az (V) általános képletü vegyületet és a (VI) általános képletü sav reakcióképes származékát szerves oldószerben, például diklór-metánban visszafolyató hütő alatt reagáltatjuk, bázis, például trietilamiri jelenlétében, hogyha a reakcióképes származék erős dehidrálószer, például trifluor-ecetsav-anhidrid.

Azon (I) általános képletü vegyiiletek előállítására, ahol

R, jelentése 1,3,4-oxadiazol-2 - il - csoport, amely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vagy -CF3 csoporttal lehet szubsztituálva,

egy (XIII) általános képletü vegyületet, ahol R2, R3. R4 és X jelentése a fenti,

R jelentése észterezőcsoport, hidrazinhidráttal reagáltatunk és (XI) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R2, Ra, R4 és X jelentése a fenti, amelyet ca, egy (VI) általános képletü savanhidriddel vagy -kloriddal reagáltatunk, ahol D jelentése a fenti,

és így (IX) általános képletü vegyületet kapunk, vagy eb, egy (XII) általános képletü ortoészterrel reagáltatunk, ahol Alk3 1-3 szénatomos alkilcsoport és D jelentése a fenti,

és így (X) általános képletü vegyületet kapunk, ahol

R2, R3, R4, X és D jelentése a fenti, majd a (IX) vagy (X) általános képletü vegyületet hő hatására ciklizáljuk,és így (IC) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R2, R3, R4, X és D jelentése a fenti.

Erre az eljárásra jellemző, hogy az R észterezőcsoport 1-3 szénatomos alkil-, különösen etilcsoport,

a (XIII) általános képletü vegyület és a hidrazinhidrát reakcióját a reakcióelegy melegítésével végezzük, szerves oldószerben és visszaíolyató hütő alatt, például etanolban;

hogyha a (XI) általános képletü vegyülettel, reagáló reakcióképes származék erős dehidrálószer, például trifluor-ecetsavanhidrid, akkor a (IX) vagy (X) általános képletü vegyületet anélkül, hogy a reakcióelegyet izolálnánk in situ alávetjük az ezt követő ciklizálási reakciónak bázis, például trietilamin és szerves oldószer, például diklór-metán jelenlétében végezzük a ciklizációt, 25- 45°C-on;

ha a (XI) általános képletü vegyülettel reagáltatott reakcióképes származék nem erős dehidrálószer, akkor a (IX) vagy (X) általános képletü terméket izoláljuk, és a ciklizálási reakciót magasabb hőmérsékleten (120°C vagy ennél magasabb hőmérsékleten) végezzük, foszforilklorid vagy előnyösen egy erős savas szer, például polifoszforsav jelenlétében.

3

Azon (I) általános képletü vegyületek előállítására, ahol

R, jelentése 1,3,4-tiadiazol-2 - il - csoport, amely 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált,

egy (XI) általános képletü vegyületet, ahol R2, R,, R4 és X jelentése a fenti, egy (VI') általános képletü vegyüjet reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol A jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,

'gy egy (XIV) általános képletü vegyületet kapunk, ahol

R2,R3,R4, X és A jelentése a fenti, amelyet Lawesson-féle reagenssel reagáltatunk szerves oldószer jelenlétében,és így (ID) általános képletü vegyületet kapunk, ahol R2' R3» R4. X és A jelentése a fenti.

Az eljárásra jellemző, hogy a reakcióban Lawesson-reagenst használunk, amely A képletü 2,4-bisz (4-metoxi-feni 1 ) -1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfid és a reakciót szerves oldószerben, például toluolban végezzük viszszafolyató hűtő alatt.

Mint már említettük, az (I) általános képletü vegyületek igen érdekes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen jelentős szorongásoldó hatásuk van, és bizonyos esetekben nyugtató, illetve hipnotikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeket a tulajdonságokat mutatja a I. táblázat.

Példa szám

1. táblázat

Geller konfliktus (mini1

mális hatásos dózis mg/kg p.o.)

5

2

5

3

10-50

4

2

5

10

6

10-50

7

2

8

>50

9

50

10

5

11

50

12

10

13

50

14

5

15

2

16

10

17

5

18

10

A szorongásoldó hatás screen-elését Geller és Seifter konfliktus módszerének módosításával végeztük (Psychorpharmacologia, 1960, 1, 482). Az I. táblázatban adott értékek azok a minimális hatásos dózisok, amelyeknél a kontrolihoz képest a sokk növekedését figyeltük meg (MED mg/kg p.o.). Az (I) általános képletü vegyületek tehát gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használ-3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65