193793. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-pirimidineket és o-acetil-szalicilsavat,ill. ezek gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
193793 Értékelés: Megszámláltuk az egy meghatározott trombus indukálásához szükséges löveteket. A lövet-frekvencia 2 perc időközökkel történő léziónak felelt meg; a megfigyelési időtartam folyamán képződött, legalább a véredény-rádiusz 1/4 részének megfelelő nagyságú trombusokat számláltuk és mértük. A kísérleti eredmények statisztikai értékelése X2-teszt (L. Cavalli-Sforza, Biometrie, Stuttgart, 1969. 49. és köv. old.) segítségével történt. Eredmények: A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze. Az acetil-szalicilsav 5 mg/kg orális adagjai egymagukban nem mutattak szignifikáns hatást, ugyanígy a dipiridamol, illetőleg mopidamol 5 mg/kg orális adagjai sem. Az 5 mg/kg dipiridamol és 5 mg/kg acetil-szalicilsav egyidejű beadása sem mutatott antitrombotikus hatást a kísérleti lézer-modellban. Ugyanez volt a helyzet, ha az acetil-szalicilsavat adtuk be előbb és 1 óra múlva adtuk be a dipiridamolt. Ezzel szemben ha előbb 5 mg/kg dipiridamolt, majd 1 óra múlva 5 mg/ /kg acetil-szalicilsavat adtunk be, akkor az adag nagyságától függő szignifikáns hatás mutatkozott az arterioiákon és venolákon. Az ilyen időben elkülönített beadásnak a külön történő beadáshoz viszonyított és az additiv hatást meghaladó hatása világosan megmutatkozik a kontrollal szembeni százalékos hatás-növekedésben (1. táblázat); ez a többlethatás huzamosabb ideig (1 hétig) történő krónikus beadása esetén még növelhető. Ehhez viszonyítva a dipiridamolból és nagy részarányú acetil-szalicilsavból álló kombináció beadásával már nem volt növelhető a kombináció antitrombotikus hatása, függetlenül attól, hogy az ilyen kombinációt egyidejűleg, vagy a találmány szerinti módon időben elkülönítetten adtuk be a kísérleti állatoknak. Az alábbi 2. táblázatban felsorolt eredmények a kombináció két komponensének optimális beadási időközét szemléltetik. A találmány szerinti kombináció két komponensének a kísérletek során időben elkülönítetten történő beadása egy ismert, szokásos szerkezeti, két külön vezérelhető kamrából álló perfuzor-egységgel történhet (például a Braun cég, Melsungen, NSzK által szállított, az időközt bekapcsoló órához külön-külön kapcsolt motorral vezérelt készülékkel). A perfuzor-egység két kamráját a patkány testtömegére számítva 5 mg/kg dipiridamol oldatával, illetőleg 5 mg/kg acetil-szalicilsav oldatával (nátrium-klorid-oldatban, mint fentebb) töltöttük meg. A dipiridamol-oldatnak a patkány farok-vénájába történő injektálása után 20 perccel következett az acetil-szalicilsav-oldatnak a kapcsolóóra által vezérelt injektálása. Az összehasonlító kísérletben a két kamra tartalmát egyidejűleg injektáltuk. A kapott eredmények megegyeztek az orális beadással lefolytatott kísérletek mérési eredményeivel, vagyis a két komponens időben el11 különítetten történő beadása esetén lényegesen nagyobb hatást tapasztaltunk, mint egyidejű beadás esetén. Gyógyszerkészítmények A találmány szerinti kombinált készítmény két komponensének időben elkülönítetten történő beadásával elérhető és az additiv hatást lényegesen felülmúló hatás elérésére olyan orális, perorális vagy rektális beadásra alkalmas szilárd vagy szuszpenziós készítmények alkalmasak, amelyek biztosítják a két hatóanyag-komponens időben elkülönítetten történő felszabadítását. Az ilyen, humán alkalmazásra szolgáló készítmények x mg dipiridamolt és/vagy mopidamolt tartalmazhatnak tiszta hatóanyag vagy valamely kereskedelmi forgalomban levő, beadásra kész készítménypéldául Persantin * drazsé vagy ampullázott oldat, a Dr. Kari Thomae GmbH cég, Biberach, NSZK gyártmánya — alakjában, y mg acetil-szalicilsavval kombinálva, amely például a kereskedelmi forgalomban beszerezhető mikrokapszulás granulátum — a Rohm Pharma GmbH cég Weiterstadt NSZK „Typ M80D" készítménye, vagy Encaprin*, Procter & Gamble, Connecticut, USA — alakjában alkalmazható. Az ilyen kombinált gyógyszerkészítmények vivőanyaga olyan, melegítéssel szilárdított gél lehet, amely a) 20 t% zselatint és 1 t% glicerint vízben, vagy b) 1 t% agarózt vízben, vagy c) 10 t% T50 etil-cellulózt (Hercules GmbH, Hamburg) 80:20 súlyarányú aceton-víz elegy ben tartalmaz, mindegyik esetben 8 t% bekevert dipiridamollal vagy mopidamollal; alkalmazhatók azonban az ilyen készítmények előállítására a szokásos zselatinkapszulák (emberek és nagyállatok számára előnyösen „O" nagyságú kapszulák, pl. a Kapsugel cég, Basel készítménye) is. A fenti módon elkészített gyógyszerkészítményeket (vö.: 3.táblázat, 1.-6. példa) 10 ml kutya-gyomornedvben, illetőleg 10 ml 0,1 n sósavoldaiban alkalmaztuk; a készítményt kíméletes keverés közben vittük be a gyomornedvbe, illetőleg sósavoldatba és 37°C hőmérsékleten ugyanígy tovább kevertük. A szupernatáns oldat alikvot-részeit meghatározott időközökben nagynyomású folyadék-kromatográfiával mennyiségileg elemeztük a Journal of Chromatography 231, 216-221 (1982) közleményben ismertetett előíráshoz hasonló módon. Analóg módon vizsgáltuk a gyógyszerkészítményeket a kutya-nyombél folyadékban, illetőleg 7,4 pH-értékű nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban is. In vivo kísérletek patkányon Az 1.-6. példában ismertetett készítmények alkotórészeit ezekben a kísérletekben oly módon alkalmaztuk, hogy az egyes alkotórészek mennyiségét az 1. táblázatban megadott menynyiségekre csökkentettük, illetőleg „4" és „5” 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
