193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására

17

193791

11. példa

Tetraetil-2-(l-naftil-metil)-1,3-propilén-dífoszfonát előállítása [(1) képletű vegyidet]

91 g, 0,57 mól dietil-malonátot hozzáadunk 5

13,1 g, 0,57 mól fém-nátrium 460 ml vízmentes etanolban való oldásával előállított nátrium-etilát-oldathoz. A kapott elegyet 50°C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez hozzácsepegtetjük 100 g, 0,57 mól ^

1 - (klór-metíl)-naftálin 50 ml etanolban készült oldatát. Azonnal fehér nátrium-klorid csapadék kiválás kezdődik meg. A reakcióelegyet éjszakán át 60°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az etanolos elegyet vákuumban 15 bepároljuk, és a visszamaradó anyagot éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó viszkózusolaj lassan megszilárdul. Ezt az anyagot éterből átkristályosítjuk. Ily módon 70%- 20-os hozammal 120 g, 0,4 mól dieti 1-1 -naftil-metil-malonátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 27-28°C.

IR (KBr) : 1750 és 1730 cm"1: C=0, 1280—

—1150 (C-O) 25

19,8 g, 0,52 mól li'tium-alumíníum-hidrid 500 ml száraz éterben készült szuszpenziójához hozzáadjuk 120 g 0,4 mól dietil- ( 1 -naftil)-metil-malonát 80 ml éterben készült oldatát, majd a kapott reakcióelegyet 12 órán át vissza- 30 folyás mellett forraljuk. A lftium-alumínium-hidrid felesleget ezután 70 ml víz, majd 110 ml 15%-os kénsav hozzáadásával bontjuk meg. Az éteres fázist elkülönítjük, telített riátrium-hidrogén-karbonát oldattal mos- 35 suk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután az éteres fázist bepároljuk. Az így kapott szilárd maradékot 95:5 arányú éter — petroléter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 40%-os hozammal 35 g, 0,16 mól fehér kris- 40 tályos 2-(l-naftil-metil)-l,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 78-81 °C.

IR (KBr) = 3250 cm'1 (OH), 1040 (C-O),

790 (naftil C-H).

30 g, 0,14 mól 2-(l-naftil-metil)-l,3-pro- 45 pándiol 50 ml piridinben készült oldatát 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk 78 g, 0,41 mól tozil-klorid 110 ml piridinben készült oldatához. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük, majd 500 ml jeges 50 vízre öntjük. Viszkózus, félszilárd anyag válik ki. Ezt az anyagot 50 ml hideg éterben felvéve fehér szilárd anyagot nyerünk. A kapott szilárd anyagot aceton — petroléter elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 62%-os hozam- 55 mai 46 g 2- ( 1 -naftil-metil) -1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 90- 91°C.

IR (KBr) = 1380 és 1180 cm'1 (S02), 830 és

770 (naftil C-H) 60

10 g, 19 mmól fenti ditozilát 20 ml dioxánban készült oldatát hozzáadjuk 65 mmol nátrium-dietil-foszfit ?0 ml tetrahidrofurános oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át 100°C _

hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószereiéit)

18

gyet lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott viszkózus olajat gömbös-csöves' desztilláló berendezésen desztillálva tisztítjuk. Ily módon 60%-os hozammal 5,2 g, 11,4 mmól tetraetil-2-(l-naftiI-metil)-l,3-propilén-difoszfonátot nyerünk halványsárga viszkózus olaj formájában. A kapott termék forráspontja 195-200°C/6,4 Pa.

Elemanalízis a C22H3406P2 képlet alapján: Számított: C% =57,89, H%=7,46,

P% = 13,60;

Talált: C% =57,92, H%=7,72,

P% = 13,40.

IR (folyadékfilm) = 3060 cm-1 -.aromás C-H

2990 :alifás C-H

1240 :P=0

1060+1040 '.P-O-C

800 maftil C-H

NMR (CDCI3) :

Ô = 8,28, 7,83 és 7,73 (három dublett, J=8 Hz, 3H) aromás, a helyettesített fenilgyurű protonjai

= 7,55—7,26 (multiplett, 4H) : az öszszeolvadt benzolgyőrűk aromás protonjai

= 4,10—3,90 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH3

= 3,36 (dublett, J=7 Hz, 2H) : C10Hr-CH2-CH

= 2,75—2,58 (multiplett, 1H): Cl0Hr -CHj-CH

= 2,14 (dublett dublettjének dublettje, J=7,16 és 19 Hz, 2H) diasztereotop

Hö: -C (Ha) (Hé)-P03Et2 = 1,87 (dublett dublettjének torzult dublettje, 2H): diasztereotop H*: -C(H°) (Hfe)-P03Et2 = 1,24 és 1,18 (két triplett, J=7 Hz, 12 H) : P-0-CH2-CH3

12. példa

Tetrabutíl-2- [3-( 3-pirldíl ) -propil] -1,3- -propilén-difoszfonát előállítása [(m) képletű vegyület]

3- (3-piridil) -propanol foszfor-oxi-kloriddal etil-acetátban forráshőmérsékleten való reagáltatásával 3- (3-piridil) -propil-klorid-hidrogén-kloridot állítunk elő. A hidrogén-klorid-sót 10%-os nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, és szerves oldószerrel, például toluollal vagy éterrel extraháljuk. így a szabad bázist állítjuk elő.

156 g, 0,98 mól dietil-malonátot 66,5 g, 0,98 mól nátrium-etilát 400 ml etanolos oldatával reagáltatunk. Ezután 100 g, 0,65 mól 3-(3-piridil)-propil-kloridot adunk a reakcióelegybe, és az elegyet éjszakán át 60°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az etanolt lepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk. Az elegyet gömbös-csöves desztillálóberendezésből desztilláljuk. Ily módon 50%-os hozammal 90-g dietil-