193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására
193791 Ezután a reakcióelegyhez 50 ml etil-acetátot, majd 50 ml vizet, végül 600 ml 15%-os kénsavat adunk. Ezzel a lítium-alumínium-hidrid felesleget megbontjuk. Az éteres fázist ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd a telített nátrium-klorid oldattal extraháljuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot ezután bepároljuk. Ily módon fehér szilárd anyagot nyerünk, amelyet éterből átkristályosítva tisztítunk. így 45,8 g (0,28 mól) 2-benzil-l,3-propándiolt nyerünk. A hozam 64%. A kapott termék olvadáspontja 65- 67°C. IR (KBr): 3300 cm'1 (OH), 1450 (OH) es 1030 (C-O) 114 g, 0,6 mól p-toluol-szulfonil-klorid (tozil-klorid) 200 ml száraz piridinben készült oldatát 0°C-ra hűtjük és hozzáadjuk 45 g, 0,27 mól 2-benzil-1,3-propándiol 40 ml száraz piridinben készült oldatát. A reakció előrehaladását fehér piridin-hidrogén-klorid tűkristályok kiválása jelzi. Az elegyet 0°C hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át -25°C-on tartjuk, majd 500 ml jeges vízbe öntjük. Az elkülönült fehér szilárd anyagot kiszűrjük, majd acetonból átkristályosítva tisztítjuk. Ily módon 80%-os hozammal 104 g, 0,22 mól 2-benzil-1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 88-90°C. IR (KBr) = 1360 és 1170 cm'1: ( S02-) Ezután 3,5 mól/literes nátrium-dietil-foszfit-oldatot készítünk a következő módon. 9,0 g, 0,3 mól 80%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperziót 15 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Az elegyet 5 percig keverjük, a szilárd anyagot hagyjuk kiülepedni, majd a felülúszót pipettával eltávolítjuk. A nátrium-hidridet 30 ml száraz tetrahidrofuránban ismét szuszpendáljuk, majd hozzácsepegtetünk 45 g, 0,33 mól dietil-foszfitot. Erőteljes hidrogénfejlődést észlelünk, miközben a nátrium-hidrid gyorsan fogy. Az elegyet szobahőmérsékleten még égy órán át keverjük, majd 85 ml végtérfogatra hígítjuk tetrahidrofuránnal. Ily módon körülbelül 3,5 mól/literes nátrium-dietil-foszfit oldatot kapunk, a kapott oldat teljesen tiszta. Az előzőek szerint kapott nátrium-dietil-foszfit oldathoz hozzácsepegtetünk 85 ml 1,4-dioxánban oldott 33 g, 0,07 mól 2-benzil-1,3-propándiol-ditozilátot. A reakcióelegyet visszafolyás mellett körülbelül 80°C hőmérsékleten forraljuk. Rögtön a forralás megkezdése után nagy terjedelmű, fehér nátrium-tozilát csapadék válik ki. A reakcióelegyet négy órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 50 ml víz és 300 ml kloroform között megosztjuk. A kloroformos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az így visszamaradó halványsárga olajat az il ló anyagok eltávolítására 6,4 Pa nyomáson 150°C hőmérsékletre melegítjük. A visszamaradó anyagot az előzőekben ismertetett 7 gömbös-csöves desztilláló berendezésben, rövid desztillációs út alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 21, g (52 mmól) tetraetil-2-benzil-1,3-propilén-difoszfonátot nyerünk színtelen olaj formájában. A kapott termék olvadáspontja 153-155°C/6,4 Pa. A hozam 74%. Elemzési eredmények a C18H3206P2 képlet alapján: Számított: C% =53,20, H%=7,94, p^/_l5 24; Talált: C%=53,49Í H%=8,18, P% = 15,00. IR (folyadékfilm): 3050cm"1: aromás C-H 2990 : alifás C-H 1240 ; P=0 1170 : P-0-C2H5 1030 : P-O-C 790 :aromásC-H NMR (CDCI3) Ô = 7,30—7,15 (multiplett, 5H): aromás H. = 4,15—3,95 (multiplett, 8H): P-O-CH2CH3 = 2,90 (dublett, J=7 Hz, 2H) : Ph-CH2 8 = 2,04 (dublett dublettjének dublettje, J=7,16 és 19 Hz, 2H) ; diasztereotóp Ha:-C(HŰ) (H6) -P03Et2 = 1,83 (dublett dublettjének finoman felhasadt dublettje, 2H): diasztereotóp H*: -C(Ha)(H*)-P03-Et2 = 1,28 és 1,30 (két triplett, J=7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH3 A fenti vegyületet előállíthatjuk 2-benzil 1,3-dibróm-propánnak trietil-foszfittal az alábbiak szerinti reagáltatásával is. 13,0 g, 48 mmól foszfor-tribromidot hozzáadunk 8,0 g, 48 mmól 0°C hőmérsékletre hűtött 2-benzil-1,3-propándiolhoz, és a reakcióelegyet 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a viszkózus anyagot 2 órán át 100°C hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízre öntjük. Az elegyet éterrel extraháljuk,majd vákuumdesztil 1 álást végzünk. Ily módon 56%-os hozammal 7,8 g 2-benzil-l,3-dibróm-propánt nyerünk. A kapott termék forráspontja 79- 83°C/6,4 Pa. MS: m/e=294 (M+4) + 292 (M-f2) + 290 (M) + 5 g, 17 mmól fenti dibrómid és 17 g, 100 mmól trietil-foszfit elegyét 160°C-on 20 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a trietil-foszfit feleslegét gömbös-csöves desztilláló berendezésben desztillálva eltávolítjuk. Ily módon 70%-os hozammal 4,8 g tét raetiI-2-ben zi 1 - ! ,3-propilén-difoszfonátot nyerünk. Ennek a vegyületnek az IR és NMR spektruma és gáz-folyadék-kromatográfiás eljárással kapott retenciós ideje megegyezik a 2 benzil-l,3-propán-diol-ditozilát nátrium-dietil-foszfittal való reagáltatásával nyert, előzőekben ismertetett termék adataival. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
