193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására

193791

41 42

1. Táblázat (folytatás)

Vegyület A R1, R2 Op. (°C) Kp, (°C)/Pa IR abszorpció (crs-1)

száma

119.

3-fenil-propil

C2H5

C4*9

193-200/6,4

2980,1240,1030-980

120.

3-fenil-propil

C4H9

H

—

2900+2300,1240,1030

x Oszlopkromatográfiás eljárással, 9 = 1 arányú kloroform - metanol elegy eluensként való alkalmazásával tisztítva.

xx Oszlopkromatográfiás eljárással, 99’1 - 9:1 arányú kloroform - met anol elegy eluensként való alkalmazásával tisztítva, sjiíí Oszlopkromatográfiás eljárással tisztítva.

Az előzőekben ismertetett 1,3-difoszfonát-származékokat rutin farmakológiai vizsgálat során a kardiovaszkuláris rendszerre nem várt módon hatásosnak találtuk.

Ezért az 1,3-difoszfonát-származékok széles körét egy második vizsgálatsorozatban tanulmányoztuk, hogy meghatározzuk a következő területeken kifejtett aktivitásukat:

— [3H]-Nitrendipine agymembránokhoz való kötődésének modulálása;

— patkány-légcső kálium-kloriddal kiváltott összehúzódásának gátlása;

— izolált szív-pitvar ritmusának megváltoztatása;

*»■* vérnyomás csökkentő hatás kifejtése patkányban.

E vizsgálatok eredményei (amelyeket a leírás későbbi részében ismertetünk) azt igazolták, hogy az 1,3-difoszfonát-származékok valóban kalcium-antagonista hatásúak, és farmakológiailag hatásosak az összehúzódásra képes sejtek ingerelhetőségére gyakorolt hatásuk révén. Az e körben tartozó vegyületek megváltoztatják az eukariota sejtek membránja lassú kalcium-csatornájának aktivitását, és hasznosnak bizonyulnak számos, e csatorna hibás működésével kapcsolatos vagy az által okozott betegség kezelésében, például szívbetegségek, magas vérnyomás, angina pectoris, ritmuszavarok, asztma és gasztrointesztinális motilítás kezelésében.

A kalcium-antagonista hatású 1,3-difoszfonát-származékok (I) általános képlettel jellemezhető szerkezete kémiailag nem rokon a következő, eddig ismert kalcium antagonista hatású vegyületcsoportok egyikével sem:

— Dihidropiridinek: Nifedipine, Nitrendipine, Nimodipine, stb.

— Benzotiazepin: Diltiazem, K.B-944 (Fostedil).

— Verapamil-típusú anyagok: Gallopamil, Verapamil, Anipamil, Tiapamil, stb.

25 —Fenil-alkil-aminok: Prenylamine, Fendiline.

Ismereteink szerint a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek az elsők az 1,3-difoszfonsav-észterek köréből, 30 amelyek a lassú kalcium-csatorna gátlása

révén kalcium antagonista hatást fejtenek ki.

A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek a kalcium-csatorna [3H]-Njtrendipine-kötő helyének fajlagos mo- 35 dulátorai (inhibitorai vagy stimulátorai). A

kalcium-antagonista vegyületek e körének moduláló aktivitása felöleli a kémiailag nem rokon, stimulátorként (Diltiazem) vagy inhibitorként (Verapamil) ismert vegyületek 40 teljes hatásspektrumát. Az in vitro és az in vivo biológiai és farmakológiai vizsgálatok megerősítették, hogy a találmány szerint előállított 1,3-difoszfonát-származékok kalcium-csatorna gátló hatásúak és ezért hatásosak le- 45 hetnek a következő betegségek kezelésében:

— angina: érgörcs, nyugalomban változékony és krónikusan stabil állapot;

— szupraventrikuláris tachikardia,

— ventrikuláris tachiaritmia,

50 — pitvarlebegés és -remegés,

— magas vérnyomás,

— agyi elégtelenség és érgörcs,

— fokozott kisvérköri nyomás,

— asztma

55 — időellőtti vajúdás,

— primer menstruációs zavar, méhizomzat túlzott aktivitása,

— szívizom helyi vértelensége és elégtelensége,

go —szív-állapot romlásának gátlása,

— bélgörcs,

— perifériás erek betegsége,

— nyelőcső mozgásának rendellenessége, záróizomgörcs,

ß_ — sejtes termékek fokozott kiválasztása a

0J granulákban tárolt, és kalcium-függő

22