193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására
Megjegyezzük, hogy az egyszerűség kedvéért valamennyi az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó vegyületet általános megnevezésként 1,3-difoszfonátként jelöljük. Másszóval, mind a savakat, mind a sókat, mind az észtereket, valamint ezek elegyeit is 1,3-difoszfonátokként említjük. Azok az (I) általános képletű 1,3-difoszfonát-származékok, amelyekben R1, R2 és A helyettesítők jelentése az előzőekben megadott, a 4. reakcióvázlatban ismertetett reakciósor szerint állíthatók elő. A (III) általános képletű helyettesített malonátokat a megfelelő (II) általános képletű halogenidek és dietil-malonát bázis jelenlétében való reagáltatásával állítjuk elő. [A (II) általános képletben A jelentése az előzőekben megadott, Y jelentése halogénatom]. A s> kapott (III) általános képletű vegyületeket lítium-alumínium-hidriddel redukálva a (IV) általános képletű 2-helyettesített-l ,3-propán• diolokat nyerjük, amelyeket a következő is' mert eljárásokkal a megfelelő 1,3-dibróm-propán-származékokká [Z’ helyettesítőként brómatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek] vagy 1,3-propándiol-ditozilát-származékokká [T helyettesítőként OTs csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek] alakítunk. Utolsó lépésként az (I) általános képletű 2-helyettesített-1,3-propilén-difoszfonátok előállítására a következő két módszer egyikét használjuk. Az első módszer szerint 2-helyettesített-1,3-dibróm-propánt [Z’ helyettesítőként brómatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyület] feleslegben lévő tria 1 kil-foszfitta 1 reagáltatunk 110-200°C hőmérsékleten. Ezen a hőmérsékleten a keletkezett R2-Br általános képletű alkil-bromidot a reakcióelegyből kidesztilláljuk. Az így visszamaradó (I) általános képletű 1,3-difoszfonát-származékot desztillálással tisztítjuk. Ennek a módszernek az alapja az 1. reakcióvázlatban ismertetett reakcióegyenlet. A második módszer szerint az (I) általános képletű 1,3-difoszfonátokat 2-helyettesített-1,3-dibróm-propánok [Z ’ helyettesítőként brómatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek] vagy 2-helyettesített-l ,3-propándiol-ditozilátok [Z’ helyettesítőként OTs csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületek] dialkil-foszfittal lúgos közegben való reagáltatásával állítjuk elő. Az eljárást úgy végezzük, hogy először a dialkil-foszfitot alkálifémtartalmú bázissal, előnyösen nátrium-hidriddel reagáltatjuk tetrahidrofuránban, majd a nátríum-dialkil-foszfit-tartalmú reakcióelegyhez hozzáadjuk a Z’ helyettesítőként brómatomot vagy OTs csoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyület 1,4-dioxánban készült oldatát, és a kapott elegyet visszafolyásig hevítjük. A reakciót a 2. reakcióvázlatban mutatjuk be. A 2. eljárás előnye abban áll, hogy a képződő nátrium-bromid vagy nátrium-tozilát 3 fokozatosan kicsapódik, míg az 1,3-difoszfonát oldatban marad, és vákuumban desztillálva könnyen tisztítható. A második foszfonálási módszer a következő körülmények között is végrehajtható: nátrium-hidriddel 1:1 arányú tetrahidrofurán, dioxán elegyben vagy nátrium-,vagy káliumtartalmú bázissal vízmentes aprotikus oldószerben, például szénhidrogénekben, így hexánban, heptánban, benzolban vagy toluolban; éterekben, így dimetoxi-etánban. Ezek az oldószerek önmagukban (például a dimetoxi-etán vagy a toluol) vagy elegyeikként használhatók. A foszfonálási reakciót általában a tiszta oldószer vagy oldószerelegy forráshőmérsékletén visszafolyatás mellett végezzük. Az ismertetett eljárásokban alkalmazott trialkíl-foszfitok és dialkil-foszfitok (R'=R2) nagy választéka a kereskedelmi forgalomból beszerezhető, vagy a kívánt vegyületek ismert szintézisekkel könnyen előállíthatok (lásd a McCombie és mtsai.: J. Chem. Soc. 1945, 380 szakirodalmi helyen). Kevert trialkil-foszfitok és kevert dialkil-foszfitok (r‘ =j4:R2) PC13 és a megfelelő alkoholok lépésenként! reagáltatásával állíthatók elő (lásd a Houben Weyl; Methoden der organischen Chemie XII, 2 26. és 62. old. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1964 szakirodalmi helyen). A tetraalkil 1.3-difoszfonátok lúgos oldattal vagy nátrium-jodiddal acetonban részlegesen nidrolizálhatók. Ily módon az R1 helyettesítőként alkilcsoportot, R2 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó bisz(alkil, hidrogén)-1,3-difoszfonátokat nyerjük. Az (I) általános képletű kevert tetraaikil-l,3-difoszfonátok (R'^tR2) előállíthatok ismert módon kevert dialkil-foszfittal bázis jelenlétében vagy kevert trialkil-foszfittal, valamint előállíthatok bisz (alkil, hidrogén)- 1,3-difoszfonátoknak megfelelő alkilcsoportot tartalmazó diazi-alkánokkal vagy megfelelő alkilcsoportot tartalmazó trialkil-ortoformiáttal való észterezésével. Azok a funkciós csoportok, amelyek az általában alkalmazott eljárás reakciókörülményei mellett instabílisak lehetnek, a szintézislépések sorrendjének csekély módosításával negvédhetők. A ciano- és nitrocsoportot például a foszfonálást követően visszük a vegyületre. A cianocsoportot felvihetjük például úgy, hogy a megfelelő bróm-fenil-származékot réz(I)-cianiddal dimetil-íormamidban reagáltatjuk. A nitrocsoport felvihető például a fenilcsoport ismert eljárásokkal való nitrálásával (lásd a 20. példában). Más funkciós csoportokat, például a hidroxilcsoportot, a -CH2OH csoportot helyettesített metil-éterekként, például metoxi-metil-éter (MOM éter), 2-metoxi-etoxi-metil-éter (MÉM éter) vagy benziléter formájában vagy ketálként, például izopropdidén-ketán formájában védjük. A foszfonálási lépést követően a védőcsoportot enyhe reakciókörülmények között eltávolítjuk. A MOM és MÉM éterek és az izopropilidén-ketál 4 3 193791 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
