193791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített-1,3-propilidén-difoszfonát származékok és gyógyászati készítmények előállítására
IR (film): 3200 cm“': OH 2980: C-H 1230: P=0 1040—970: P-O-C NMR (CDC1S): 6=7,75 (színglett, 1H) : piridil H kb.5,85 (széles jeI,D20-va! kicserélődés) hidroxil H 4,0-3,86 (multiplets 8H): P-0-CH2- -CH2-CH2-CH3 2,8 (dublett, J = 7 Hz, 2H) : -CH2-CH-(CH2P03Bu2)2 . 2,45 (szinglett, 3H) : 2-CHa-piridin ‘ 2,50-2,35 (multiplets 1H): -CH-(CH2- -P03Bu2) 2 2,0 (dublett dublettjének dublettje, 2H) : diasztereotop Hfl: C(Hfl) (H") - -P03Bu2 1,76 (dublett dublettjének dublettje, 2H) : diasztereotop H*: C(H°) (H5) - -P03Bu2 2,65-2,55 (multiplett, 8H): P-0-CH2--ch2ch2ch3 1,27 (felhasadt szextett, J=7 Hz, 8H) : P-0-CH2-CH2CH2CH3 0,94 (néhány triplett, J=7 Hz, 12H) : P-0-CH2-CH2CH2CH3 22. példa Tetrabutil-2- [4-(4-fenil-piperazinil-metil )-benzil]-l,3-propilén-difoszfonát előállítása [(x) képletű vegyület] 25' g, 0,13 mól 4-(bróm-metil)-benzonitril 60 ml etanolban készült oldatához 41,4 g, 0,26 mól 4-fenil-piperazint adunk. A reakcióelegyet egy órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd a kicsapódott N-fenil-piperazinium-bromidot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroform-aceton elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 79%-os hozammal 28,6 g 4-(4-fenil-piperazinil-metil)-benzonitrilt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 154-156°C. IR (KBr): 2200 cm"1: -CN 28,0 g, 102 mmól fenti nitrilt 150 ml forró 1-propanolban oldunk, hozzáadunk 60 ml lOn nátrium-hidroxid-oldatot, és a kapót elegyet éjszakán át visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, és a kicsapódott nátrium-karboxilátot kiszűrjük, 60 ml vízben oldjuk, majd 0°C-on 60 ml 37%-os hidrogén-kloridot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, és vákuumban 100°C-on szárítjuk. Ily módon 62%-os hozammal 24 g 4- (4-fenil-piperazinil-metil) -benzoesav-di(hidrogén-klorid)-ot nyerünk. A kapót termék olvadáspontja 250-253°C (bomlik). IR (KBr): 3000—2500 és 1720 cm"1: COOH 24 g, 65 mmól fenti sav tetrahidrofuránban készült szuszpenziójához hozzácsöpögtetjük 11,5 g, 303 mmól lítium-alumínium-hidrid 240 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját, majd az elegyet 5 órán át viszszafolyás mellett forraljuk. Feldolgozás után 16 29 65%-os hozammal 12 g 4,-(4-fenil-piperazinil-metil)-benzil-alkoholt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 109-111°C. IR (KBr): 3600 cnf1: OH 12 g, 42 mmól fenti alkohol 60 ml vízmentes benzolban készült oldatába lassan 14,9 g, 55 mmól foszfor-tribromidot viszünk, és az elegyet 3 órán át visszafolyás mellett forraljuk. Szűrés után 92%-os hozammal 16,6 g nyers 4-(4-fenil-piperazinil-metil)-benzil-bromid-hidrogén-bromidot nyerünk. 16 g, 36mmól így kapott hidrogén-bromidot reagáltatunk 100 mmól nátrium-dietil-malonát 110 ml etanolban készült oldatával 60°C hőmérsékleten 5 órán át. Ezután az elegyet gömbös-csöves desztillálóból desztilláljuk. Ily módon 35%-os hozammal 5,3 g dietil-4-(4-fenil-piperazinil-metil) -benzil-malonátot nyerünk sárga olaj formájában, amely olaj lassan kristályosodik. A kapott termék forráspontja 210°C/6,4 Pa. IR (film): 1750 és 1730 cm'1: C=0, 1130 — —1150 (C-O). 5,0 g, 11,8 mmól fenti vegyületet 0,58 g 15,4 mmól lítium-alumínium-hidrid 60 ml száraz tetrahidrofuránban készült szuszpenziójával redukálunk. Feldolgozás után 75%-os hozammal 3,0 g 2- [4-(4-fenil-piperazinil-metil) -benzil] -1,3-propándiolt nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 135—137°C (aceton/éter). IR (KBr): 3250 cm'1 (OH), 1030 (C-O) 3 g, 8,8 mmól fenti dióit 4,9 g, 26 mmól tozil-klorid 20 ml piridinben készült elegyével reagáltatunk. Ily módon 75%-os hozammal 4,3 g 2-[4-(4-fenil-piperazinil-metil)-benzil]-1,3-propándiol-ditozilátot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 153—154°C (aceton). IR' (KBr): 1350 és 1170 cm"1 (-S02-) 3,6 g, 5,6 mmól fenti ditozilát 10 ml dioxánban készült oldatát hozzáadjuk 23 mmól nátrium-dibutil-foszfit 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, majd a kapott reakcióelegyet 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Feldolgozás után a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiás eljárással, szilícium-dioxidon, 99:1 arányú kloroform — metanol eluenselegy alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 39%-os hozammal 1,5 g tetrabutil-2- [4- (4-fenil-piperazinil-metil)-benzil] -1,3- -propilén-difoszfonátot nyerünk fehér olaj formájában. IR (film): 2960 cnr1: alifás C-H 1600 : aromás C-C 1240 ’• P=0 1060-970 : P-O-C 690-)-750: aromás H NMR (CDCI3) Ô = 7,35—7,18 és 6,90—6,85 (összesen: 9H) : aromás H = 4,1 — 3,96 (multiplett, 8H): P-O-CH2-CH2-CH2-CH3 = 3,56 (szinglettt, 2H) : C4H8N2-CH2 = 3,25 és 2,65: (két torzult triplett, 8H) : C4H8N2 = 2,93 (dublett, 7Hz, 2H): CH2-1 30 19379 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
