193786. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok előállítására
1 193786 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű dihidropiridin-származékok előállítására. A képletben A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—5 szénatomos alkiléncsoport; R1 jelentése a fenilgyürűn két klóratom; R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R3 jelentése I—4 szénatomos alkilcsoport. Az I. általános képletű vegyületek magas vérnyomást csökkentő gyógyszerek. A 4-(2,3- -diklór-fenil) -2,6-dimetil-l ,4-dihidropiridin - -3,5-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észtert (felodipin) a 4 264 611 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Dihidropiridín-származékokat ismertet az I 670 827 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás is. Az I általános képletű vegyületek előállítására ismert eljárások az észtercsoportokon lévő szubsztitüenseket tekintve vegyületek elegyét eredményezik. A szimmetrikus és részben aszimmetrikus vegyületek így kapott keverékét nagyon körülményes szétválasztani tiszta összetevőkre, így a kívánt vegyület meglehetősen szennyezett. A találmány szerint a tiszta I általános képletű vegyületek előállítását úgy oldjuk meg, hogy kiindulási vegyületként II általános képletű vegyületet használunk, amely szerves monofunkciós bázis. Szerves bázisként mutatkozó tulajdonságait kihasználva a kiindulási vegyület könnyen elválasztható a káros melléktermékektől?és szelektíven alakítható át a kívánt I általános képletű vegyületté. Az eljárással rendkívül jó tisztaságú terméket kapunk, amely a szerkezetileg analóg dihidropiridin-dikarbonsav-észterekkel. elenyésző mértékben szennyezett. A találmány szerint az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet a képletben A, R\ R2, R3 az előzőekben meghatározott és R4 jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben B egyenes vagy elágazó szénláncú 2—5 szénatomos alkiléncsoport, R5 és R6 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1 — 5 szénatomos alkilcsoport,vagy a 2 csoport együtt 5—7 tagú heterociklusos gyűrű részét képezi — oldószer jelenlétében Raney-katalizátorral kezelünk. Oldószerként például metanolt, etanolt, dioxánt, tetrahidrof uránt, benzolt, toluolt, acetont, metil-etil-ketont vagy etil-acetátot használhatunk. 2 A Raney-katalizátor például Raney-nikkel vag> -kobalt lehet. A reakciót célszerűen 15—100°C-on valósítjuk meg. 5 Ali általános képletű új kiindulási vegyületek előállítását a 188342 számú magyar szabadalmi leírásban ismertettük. A találmány szerinti eljárást — az oltalmi körnek korlátozása nélkül — a következő pél- 10 dábrn ismertetjük. Példa 4-(2,3-Diklór-fenil)-2,6-dimetiI-l,4-dihidropiridir-3,5-dikarbonsav-3-etil-5-metil-észter. 1,95 g 4- (2,3-diklór-feni 1 ) -2,6-dimetil-l ,4- 15 -dihidropiridin-3,5-dikarbonsav-3-{2- [2- (N-dimetil-amino) -etiltio] -etil}-5-metil-észtert oldunk 50 ml etanolban. Raney-nikkelt adunk hozzá, és az elegyet 10 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Utána megszűrjük az ele- 20 gyét, és bepároljuk. A maradékhoz utána 50 ml n sósavat adunk, és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk, és bepárcljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet 25 kapjuk, amelynek olvadáspontja 145°C. A protonmágneses rezonanciaspektrum egyezik a megadott szerkezettel. Kitermelés: 73%. 30 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű dihidropirióin-származékok előállítására — a képletben 35 A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—5 szénatomos alkiléncsoport; R1 jelentése a fenilgyürűn két klóratom, R2 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilcsoport, és 40 R3 jelentése I—4 szénatomos alkilcsoport — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — a képletben A, R1, R2 és R3 a fenti jelentésűek és R4 jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben B egyenes vagy 4g elágazó szénláncú 2—5 szénatomos alkiléncsoport, R5 és R6 egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú 1—5 szénatomos alkiicsoport, vagy a kettő együtt 5—7 tagú heterociklusos gyűrű részét képezi — 50 oldószer jelenlétében Raney-katalizátorral kezelünk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4- (2,3-diklór-fenil )-2,6-dimetil - l,4-dihidropiridín-3,5- -dik3rbonsav-3-etil-5-metil-észter előállítá-55 sára, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet kezelünk. 1 lap képletekkel 2
