193772. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új nitro-bisz-indol származékok előállítására

3

193772

4

állatonként 106 tumorsejtet intraperitoneálisan transzplantálunk. A transzpantálást követően a 24. órától kezdjük a vegyületekkel való kezelést, naponta adott i.p. injekciókkal, 8 napon át. Az állatok állapotát, 5 daganatát, testsúlyát minden nap ellenőrizzük. A hatást élettartam meghosszabbodással mérjük és a kontroli-csoporthoz viszonyított, napokban kifejezett átlagos élettartam százalékban (T/C %) fejezzük ki. 10

1. táblázat

Az alábbi (I) táblázatból megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek a P338-leukémiás egerek élettartamát kedvezően befolyásolják.

A táblázatból jól látható, hogy a II'-nitro-vinkrisztin hatás-szélessége kedvező. A napi 8-16 mg/kg, sőt a magas (20-40 mg/kg) egyszeri dózist is bénulás, illetve mortalitás nélkül tűrték az állatok, szemben a vinkrisztinnel.

Vegyület neve Dózis Átlagos élettartam .

mg/kg i.p. /nap/

kezelt

kontroll

%

12-nitro-vinblasztin

8

X

4,0

11,4

9,0

127

/1 . példa/

8

X

8,0

15,4

9,6

160

8

X

16,0

15,6

9,6

163

7 -nitro-vinkrisztin

8

X

2,0

11,0

9,6

115

/2.c.példa/

8

X

8,0

16,8

9,6

175

1

X

20,0

16,0

9,6

167

11’ -nitro-vinkrisz-8

X

0,4

12,0

9,8

122

tin /2.a. példa/

8

X

1,0

14,4

9,8

147

8

X

2,0

16,8

9,8

171

8

X

8,0

20,8

9,6

217

8

X

12,0

19,0

Csl

OA

198

1

X

20,0

15,2

9,2

158

1

X

40,0

18,0

9,2

196

11’ -nitro-vinkrisz-tin-szulfát

8

X

1,0

14,4

10,0

144

/5. példa/

8

X

4,0

18,2

10,0

182

8

X

8,0

16,0

9,2

174

Vinkrisztin /ismert

8

X

0,05

11,1

9,0

123

vegyület/

8

X

0,1

18,7

9,2

203

8

X

0,2

16,8

9,2

186

8

X

0,4

21,7

9,2

236

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be:

1. példa

Vinblasztin (a továbbiakban VLB) nitrá-12-Nitro-VLB előállítása

VLB-bázist (0,53 g, 0,65 mmól) oldunk 1,25 ml jégecet és 1 ml abszolút kloroform elegyében, majd állandó keverés közben —20°C-on füstölgő salétromsav (sűrűség:

1,5 g/cm3) (0,09 ml, 0,136 g, 2,16 mmól, 3,3 ekvivalens) 0,38 ml jégecetes oldatát csepegtetjük hozzá 10 perc alatt. Ezután jeges vízre öntjük (10 ml), tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk (pH=9) és háromszor 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Szárítás

4

50 (MgSOJ, szűrés, bepárlás után nyert 0,50 g olajos konzisztenciájú anyagot preparatív VRK segítségével tisztítjuk (KG-PF254+366, CH2C12/CH30H 20:2, Rf = VLB nitro-származék oxidált termékek eluálás CH2C12/

55 /CH3OH 20:4).

Kitermelés: 275 mg (49 %) 12-nitro-VLB.

Op.: 200°C-tól bomlik.

ÍR (KBr): 3460 (NH, OH), 1735 (észter CO), 1520 1375 (N02).

gQ Ms m/z (%): 869 (M+14, időben változó intenzitású), 855 (M+, 3, C46H57N50S1), 825 (5), 824, (8), 696 (1), 367 (10), 355 (8), 294 (5), 155 (50), 154 (67), 122 (52), 121 (75), 107 (60), 106 (100).

„ [«Ip' = —212°; [a]5\'6= —234° (c 1,00;

65 CHC13).