193763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(alkoxi-karbonil- vagy alkoxi-alkoxi karbonil)-4-(helyettesített-fenil)-piridin-5-karbonsav-észterek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
elegy formájában kaptuk, amelyet a további reakciókban közvetlenül használtunk fel. 6. példa Izopropil- [2- [4-ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil)-5,N-dimetil-hexilamino] -1 - metil-etil] -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitro-fenil)-pirimidin-3,5-dika rboxil át 1,38 g 4. példa szerinti vegyület és 0,33 g izopropil-3-amino-krotonát 4 ml izopropanollal készült oldatát 2,5 óra hosszat visszafolyató hütő alatt forraltuk. Lehűtés után az elegyet vákuumban szárazra pároltuk, és a maradékot diklór-metánban oldottuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk. A szerves fázist megszárítottuk, és vákuumban szárazra pároltuk. A maradékot szilikagélen gyorsan kromotografálva, petroléter és emelkedő mennyiségű aceton mint eluens használatával tisztítottuk. Az egységes TLC frakciókat (petroléter:aceton 7:3 térfogatarány) szárazra pároltuk. A maradékot dietil-éterben oldottuk, és dietil-éteres sósavval megsavanyítottuk. A kapott szilárd terméket öszszegyűjtöttük, dietil-éterrel mostuk, és szárítottuk. Ily módon 0,87 g cím szerinti vegyületet kaptunk hidroktorid-hemihidrát formájában (2432 sz.), o.p.: 90-105°C. 7. példa Izobutil- [2- [4-ciano-4-(3,4-dimetoxi-fenil) - -5,N-dimetil-hexilamino]-l-metiI-eti!]-l,4- -dihidro-2,6-dimetil-4- ( 2,3-di klór -fenil) - pi ri - din-3,5-dikarboxilát A 6. példa szerinti módon, azzal a különbséggel, hogy izobutil-3-amino,-krotonátból és az 5. példa szerinti vegyületből indultunk ki, a cím szerinti vegyületet (2392 sz.) kaptuk hidroklorid-hidrát formájában, o.p.: I20-123°C 8. példa (2-Propoxi-etil) - [2- [4-ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil) -5,N-dimetil-hexilamino] -1 -metil-etil] - -1,4-dihidro-2,6-dimetil-4- (2,3-diklór-fenil ) - -piridin-3,5-dikarboxilát A 6. példa szerinti módon, 2-propoxi-etil-3-amino-krotonátból és az 5. példa szerinti vegyületből kiindulva a cím szerinti vegyületet (2404 sz.) kaptuk, o.p.: 102-105°C 9. példa 2-Klór-etil-acetoacetát 40,25 g 2 klór-etanolhoz keverés közben hozzácsepegtettünk 44,5 g diketént, mialatt a hőmérsékletet 20-25°C-on tartottuk. A reakcióelegyet ezután 3 óra hosszat U0°C-on hevítettük, majd a nyersterméket vákuumban ledesztilláltuk, így 65 g terméket kaptunk, í.p.,s:l 16-118°C. 10 10. példa (2-Klór-etil) -2- (3-nitro-benzilidén) -acetoacetát 4,5 g 3-nitro-benzaldehid és 5,36 g, a 9. példa szerint előállított 2-klór-acetoacetát 30 ml 5 4 toluol la I készült elegyét 0-5°C-on száraz hidrogéngázzal telítettük. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 napig állni hagytuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A maradékot kloroformban oldottuk, és vízzel semlegesre mostuk, megszárítottuk, az oldószert eltávolítottuk, és így 6 g cím szerinti terméket kaptunk, amelyet szén-tetrakloridból kristályosítottunk, o.p.: 93-95°C. 11. példa Metil- (2-klór-etil) -1,4-dih idro-2,6-d imetil-4-- (3-nitro-fenil )-piridin-3,5-dikarboxilát 11,88 g, a 10. példa szerint előállított (2- -klór-etil) -2- (3-nitro-benzilidén)-acetoacetát, 4,8 g metil-3-aminokrotonát és 30 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alatt 6 óra hosszat forraltuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, eluálószerként etil-acetátot használtunk. A nyers terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük, az oldószert eltávolítottuk, és a maradékot diizopropil-éterrel kezeltük, így 8,91 g cím szerinti terméket kaptunk, o.p.: 136- -138°C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletü 1,4-dihidro-2,6-dirneti 1 -3-(alkoxi-karbonil vagy alkoxi-alkoxi-karbonil)-4-(helyettesített fenil)-piridin-5-karbonsav-észterek előállítására — a képletben Árjelentése 3-nitro-fenil- vagy 2,3-diklór-feniI-csoport, A jelentése 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, R jelentése 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncű, adott esetben egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport —, azzal jellemezve, hogy ai) egy (II) általános képletü vegyületet— — ahol Ar jelentése a fenti —- egy (III) általános képletü vegyülettel — ahol A, jelentése vagy (a) megegyezik az R csoportnál felsoroltakkal, vagy (b) egy (IV) általános képletü csoport, ahol A és R, jelentése a fenti, vagy (c) egy -AX képletü csoport, ahol A jelentése a fenti és X jelentése halogénatom — kondenzáltunk, a kondenzátumot (V) általános képletü vegyülettel — ahol A2 jelentése, abban az esetben, ha A, jelentése az (a) pont alatti, akkor megegyezik a (b) vagy (c) pont alattiakkal, míg abban az esetben, ha A, jelentése (b) vagy (c) pont alatti, akkor megegyezik az (a) pont alattiakkal — reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletü vegyületet — ahol A,, A2 és Ar jelentése a fenti — amennyiben A, vagy A2 jelentése (c) pont alatti, egy (VII) általános képletü 4-ciano-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5-metil-hexil-amin-származékkal — ahol R, jelentése a fenti — reagáltatjuk, vagy a2) egy (Via) általános képletü pirímidinszármazékot — ahol Ar, R és A jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom — egy 6 193763 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
