193763. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(alkoxi-karbonil- vagy alkoxi-alkoxi karbonil)-4-(helyettesített-fenil)-piridin-5-karbonsav-észterek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 A találmány tárgya eljárás 1,4-dihidro-2,6-dimetil-3-(alkoxi-karbonil- vagy alkoxi-alkoxi-karbonil) -4- (helyettesített íenil) -piridin-5-karbonsav-észterek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlet szemlélteti. Az (1) általános képletben Árjelentése 3-nitro-fenil- vagy 2,3-diklór-fenil-csoport, A jelentése 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, R jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben helyettesítve lehet egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek sztereoizomerjeinek és gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására is. Az EP 60897 számú európai szabadalmi bejelentés az (A) általános képletü 1,4-dihidro-piridin-3,5-dikar bon sav-származékokat ismerteti, a képletben Ar1 és Ar2 jelentése ári 1 - csoport, R'jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, R2 és R3 jelentése (amely lehet azonos vagy eltérő) rövidszénláncú alkii- vagy aralkilcsoport, R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és n értéke 1 vagy 2. Ezek a vegyületek hipotenzív hatóanyagokként és a szív, illetve egy keringési zavarainak kezelésére alkalmasak. Az (I) általános képletíí vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet — ahol Ar jelentése a fenti — egy (III) általános képletü vegyülettel kondenzáltatunk. A (III) általános képletben A, jelentése vagy (a) megegyezik az R csoportnál felsoroltakkal, vagy (b) egy (IV) általános képletü csoport, ahol A és R, jelentése a fenti, vagy (c) egy -AX képletü csoport, ahol A jelentése a fenti és X jelentése halogénatom. A kondenzációval kapott terméket egy (V) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk, ahol abban az esetben, ha A, jelentése (a), akkor A2 jelentése megegyezik a (b) vagy (c) pont alattiakkal, és ha A, jelentése (b) vagy (c), akkor A2 jelentése megegyezik az (a) pont alattiakkal. A reakció során egy (VI) általános képletü vegyületet kapunk, ahol A,, A2 és Ar jelentése a fenti. Ha A, és A2 közül valamelyik megegyezik a (c) alatt említett csoporttá alakítjuk. Belátható, hogy a fenti eljárás különböző szintézisutakat foglal magában. Ezek közül néhányat szemléltet az A reakcióvázlat, ahol X jelentése halogénatom. Az (I) általános képletü észterek előállíthatok például úgy, hogy egy (Illa) képletü halogén-alkil-aceto-acetátot (olyan (III) képletű vegyület, ahol A, = AX) egy (II) általános képletü aldehiddel kondenzáltatunk, a kqndenzátumot reagáltatjuk egy (Va) általános képletü 3-amino-krotonáttal (olyan (V) képletü vegyület, ahol A2 = R), és a kapott (Via) általános képletü piridinszármazék) 2 2 olyan (VI) képletü vegyület, ahol A2 = R)-AX csoportját (IV) képletü csoporttá alakítjuk úgy, hogy 4-ciano-4- (3,4-dimetoxi-fenil)-5- -metil-hexil-aminnal vagy egy (VII) általános képletü származékéval reagáltatjuk. A (IV) általános képletü csoportot a (III) általános képletü vegyületbe a gyürűképzés előtt is bevihetjük. Ilyenkor a (Illb) általános képletü vegyületből indulunk ki. A (Illb) általános képletü vegyületet úgy kapjuk, hogy egy (VII) általános képletü aminba szokásos alkilezési reakcióval egy HO-A- hidroxi-alkil-csoportot viszünk be, így a (VIII) általános képletü vegyületet kapjuk, és ezt egy diketénnel reagáltatjuk. A kapott (Illb) általános képletü vegyületet egy (II) általános képletü aldehiddel kondenzáltatjuk, és a terméket egy (Va) általános képletü 3-amino-krotonáttal reagáltatjuk. A fenti eljárás magában foglalja a piridingyűrü szintézisét is. Ha a (Via) általános képletü piridinszármazék rendelkezésre áll, akkor ezt már kóndenzáltatni kell a (VII) általános képletü aminnal. Ez a kondenzáltatás önmagában is a találmány igényelt oltalmi körén belül van. Ha X jelentése klóratom, akkor előnyös, ha a kondenzáltatást toluolban vagy xilolban visszafolyató hűtő alatt forralva végezzük, míg ha X brómatomot képvisel, a kondenzáltatást dimetilformamidban alacsonyabb hőmérsékleten végezhetjük. A kapott (I) általános képletü észtereket ismert módszerekkel lehet tisztítani. A gyógyászatiig elfogadható sóik a szabad bázisból ismert módszerekkel állíthatók elő. Előnyös gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók a hidrokloridok, szulfátok, maleátok, szukcinátok, citrátok, metánszulfonsavas és toluolszulfonsavas sók. A sztereoizomerek ismert módszerekkel .választhatók el. Az (I) általános képletü észterek, sztereoizomerjeik és sóik értékes antihipertenzív aktivitással rendelkeznek, és hatásosak koszorúér szívbetegségek ellen is. Az (I) általános képletü észterek LD50 értékét egérben per os határoztuk meg a C.S. Weil által ismertetett módszerrel (Biometrics, 8, 249, 1952). Az (I) általános képletü észterek antihipertenzív aktivitását hím hipertoniális patkányonkon határoztuk meg (SHR, Wister-Kyoto törzs, 15-25 hetes). A vérnyomást indirekt módon mértük (M. Gerold és munkatársai, Arzneim. Forsch., 18. 1285, 1968). Az állatokat a vérnyomás mérése előtt egy melegítőkamrában 35-37°C-on 15 percig előmelegítettük. Az orális úton vizsgált vegyületeket 0,5%-os metil-cellulóz oldatban oldottuk vagy szuszpendáltuk. A kontroll egyedeknek csak vivőanyagot adtunk. Szistolés vérnyomást és a szívverések számát mértük 1, 3, 5 és 7 órával a vegyület adagolása után farok-manzsetta, illetve pulzus-átalakító segítségével. A koszorúér-tágító hatást elaltatott normál vérnyomású patkányokon (kb. 500 g testsúlyú) értékeltük mint a metakolin által ki-193763 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
