193749. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidon származékok előállítására
1 193749 2 A találmány szerinti új eljárással pirrolidonszármazékokat és intermedierjeiket állítjuk elő. Részletesebben a találmány a 4-hidroxi-2-oxo-l-pirrolidin-acetamid (oxiracetám) és nitrogénen helyettesített származékainak előállítására és intermedierjeire vonatkozik. Ezek a vegyületek értékes pszichotropikus szerek, amelyek emberben és állatban egyaránt visszaállítják a különböző betegségek által károsított észlelőképességet. A technika állásából az oxiracetámnak és analogonjainak előállítására ismeretes már néhány eljárás. Ezek közül megemlítjük az 1 588 074 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárást, amely gamma-amino-béta-hidroxi-vajsavból indul ki, míg a 19 802A/84 számú olasz szabadalmi bejelentés szerinti eljárásban glicin-amid és epoxi-vajsavas-észter a kiindulási anyag. A találmány célja volt olyan alternatív eljárás kidolgozása oxiracetámra és nitrogénen helyettesített analogonjaira, amely az előbbiektől különböző, a kereskedelemben gazdaságosan beszerezhető kiindulási anyagokat használ. A találmány szerinti eljárással az (1) általános képletű pirrolidonszármazékok, a képletben Y jelentése -NR'R2 vagy -OR csoport, amelyben — R‘ és R2 jelentése hidrogénatom — R jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, előállítását úgy végezzük, hogy egy (2) általános képletü vegyület, a képletben X jenetése klór-, vagy brómatom, Y jelentése a fentiekben megadott, hidroxilcsoportját bázikus körülmények között stabil, savas körülmények között eltávolítható védőcsoporttal védjük, majd egy kapott (3) általános képletű vegyületet, a képletben Prot jelentése bázikus körülmények között stabil, savas körülmények között eltávolítható védőcsoport, alkálifémből képzett valamilyen erős bázis, kivéve nukleofil bázis, jelenlétében egy (4) általános képletű vegyületté ciklizáljuk,— —a képletben Prot és Y jelentése a fentiekben megadott,—majd a védőcsoportot savas körülmények között eltávolítjuk és kívánt esetben azokat az (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y jelentése -OR egy HNR'R2 általános képletű aminnal—a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott—reagál tatjuk. A bázikus körülmények között stabilis és savas körülmények között eltávolítható védőcsoportok ismertek a technika állásából és szerepelnek kézikönyvekben, így például a különböző éter jellegű csoportok megtalálhatók T.W.Greene „Protective Groups in Organic Chemistry" (John Wiley 1981) 14. oldalán. A választott védőcsoport nem lehet túlságosan nagy térkitöltésű, mert megakadályozza a gyűrűzárási reakciót. Ügy találtuk, hogyha a (3) általános képletű vegyületben Prot jelen2 tése trimetil-szilil-csoport, a cikíizáció nem hajtható végre könnyen, valószínűleg azért, mert a védőcsoport által okozott kedvezőtlen térbeli gátlás a nukleofil támadás elől leárnyékolja a karbinolcsoport melletti szénatomot. A (3) általános képletű vegyületekben Prot jelentése előnyösen tetrahidropiranil vagy etoxi-etil, még előnyösebben tetrahidropiranil-csoport. A tetrahidropiranil-származékokat dihidropiránnal, előnyösen szobahőmérsékleten, metilén-klorid, kloroform, tetrahidrofurán, toluol, benzol stb. oldószerek valamelyikében savkatalizátor, előnyösen piridin-p-toluolszuifonát (PPTS), jelenlétében állítjuk elő. Egyéb lehetséges savkatalizátorok a következők: p-toluolszulfonsav, kénsav, foszforil-klorid és foszforsav. Amennyiben PPTS-t alkalmazunk katalizátorként, ennek mennyisége a (2) általános képletü végyület, 10 mól%-a. Az alkalmazott dihidropirán mennyisége elányösen 1,0—1,5 mólekvivalens. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként előnyösek azok a (2) általános képletü vegyületek, amelyek képletében X jelentése a fentiekben megadott, Y jelentése -NR'R2 csoport, amelyben —R1 és R2 jelentése hidrogénatom. Abban az esetben, ha (2) általános képletü vegyületben Y jelentése -OR, akkor R jelentése előnyösen etilcsoport. Az erős, nem nukleofil bázis előnyösen nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butoxid. A gyürűzárási reakciót —10----|-300C-on, előnyösen 0°C körül valamilyen megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF), toluolban, metilén-kloridban vagy dioxánban hajtjuk végre. A (4) általános képletü 4-hidroxi-2-oxo-lpirrolidin-származékokról, amelyekben Y és Prot jelentése a fentiekkel megegyező, a védőcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a vegyületet megfelelő Oldószerben például etanolban, metanolban, izo-propanolban vagy vízben, 20— —70°C-on savkatalizátor jelenlétében melegítjük. A savkatalizátor piridin-p-toluolszulfonát (PPTS), p-toluolszulfonsav, sósav vagy kénsav lehet. Azok a (4) általános képletű 4-hidroxi-2- oxo-l-pirrolidin-ecetsav-alkíl-észterek, ame'yek képletében Y jelentse -OR és R jelentése a fentiekben megadott, egy HNR'R2 általános képletű aminnal,—a képletben R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott-------10 és -f-50°C közötti hőmérsékleten vízben, metanolban vagy etanolban végrehajtott aminolízissel olyan (4) általános képletű vegyületté alakíthatók, amelynek képletében Y jelentése -NR'R2 csoport és —R1 és R2 jelentése a fentiekben megadott. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
