193738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás glioxilil-spermidin előállítására
11 193738 Kitermelés: 31,3% NMR (CD3OD) : 6 1,4-2,4 (CH2x3), 2,8-3,4 (NCH2x4), 4,89 OH (cu\ ) OH IR (KBr): v (cm“’) 3370, 2950, 1660, 1540, 1460, 1100, 1070. 4. példa 300 g (1,45 mól) dietil-L-tartarátot (XII) 450 g (3,19 mól) ciano-etil-putreszcinhez (V) adunk, és a kapott reakciókeveréket 3 órán keresztül 80°C hőmérsékleten tartjuk. A reakciókeveréket 4 liter metanolban oldjuk, és a kapott oldatot ammóniagázzal telítjük oly módon, hogy az oldaton hűtés közben ammóniagázt buborékoltatunk keresztül. Ezután 180 g Raney-nikkelt adagolunk,és a hidrogénezést 1,2* 105 6 Pa hidrogéngáz-nyomáson 40°C hőmérsékleten, 24 órán keresztül végezzük. A reakció lejátszódása után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot 3 liter vízben oldjuk és a pH-értékét 6n sósavval 5,0 értékre állítjuk. Az így kapott oldathoz egy adagban 397 g (1,66 mól) nátrium-metaperjodát 5 liter vízben elkészített oldatát adjuk, és a keveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakció teljes lejátszódása után a maradék reagensek elreagáltatása céljából 10 ml etilénglikolt adunk. Az oldat pH-értékét ezután 6n nátrium-hidroxiddal pH=5,0 értékre állítjuk, a térfogatot vízzel négyszeresre hígítjuk,és az így kapott oldatot 12 liter CM-SephadexR (Na+) gyantával töltött oszlopon áramoltatjuk keresztül és 40 liter 0,1M nátrium-klorid-oldat és 50 ml 0,25M nátrium-klorid-oldattal stepwise módszerrel eluálunk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. A frakciókat vízzel négyszeresre hígítjuk, 7,5 liter CM-Sephadex C-25 (Na+) gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül és 0,8M nátrium-klorid-oldattal eluálunk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. A liofilizált terméket 4 liter metanollal extraháljuk és metanolos extraktumot csökkentett nyomáson bepárolva szirup formában 400,4 g gîioxilil-spermidin (II)* dihidrokloridot kapunk. A dietil-tartarát (XII)-bői számított teljes kitermelés: 43,5%. 5. példa N- [4- (3-Amino-propil) - amino-butil]-2- (7-guanidino-heptanoiI-amino)-2-hidroxi-acetamid előállítása 360 mg (1,62 mmól) 7-guanidino-heptanoil-amid-hidroklorid, 568 mg (1,94 mmól) N- [4-(3-amino-propil)-a minő-buti!] - 2,2-dihidroxi-acetainid-dihidroklorid (előállítva a 4. példa szerint), 214 mg (1,62 mmól) glutársav és 0,36 ml víz'keverékét 24 órán keresztül 60°C hőmérsékleten tartjuk. A reakció lejátszódása után a reakciókeverékhez 5 ml vizet adunk, és^az oldatot 150 ml térfogatú CM-Sephadex C-25 (nátrium-típus) gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül, és 1,5 liter víz és 1,5 liter Ö,8M vizes nátriu-m-klorid-oldat elegyével grádiens elúcióval frakcionálunk. A célterméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és 3x10 ml méta nollal extraháljuk. ^ metanolos fázist 150 ml térfogatú SephadexR LH-20 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk keresztül, és metanollal eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, és ily módon 317 mg N-[4-(3-amino-propil)-amino-butil] -2- (7-guanídino-heptanoil-aminő) -2-hidroxi-acetamid.trihidrokloridot kapunk fehér por formájában. Kitermelés: 39%. 6. példa N- [4- (3-Amino-propil) -amino-butil] -2- (7- -guanidino-heptanoil-amíno) - 2-hidroxi-acetamid előállítása 18 g (80,9 mmól) 7-guanidino-heptanoil-amid.hidroklorid, 23,6 g (80,9 mmól) N-[4- -(3-amino-propiI) -amino-butil] -2,2-dihidroxi-acetamid.dihidroklorid (előállítva a 4. példa szerint) és 5,7 g (27 mmól) citromsav 200 ml vízben elkészített keveréket szárazra párolva 1,6 g víztartalmú szirupot kapunk. A kapott szirupot 8 órán keresztül 60°C hőmérsékleten tartjuk, és az 5. példában leírtak szerint tisztítva, fehér por formájában 19,0 g N-[4-(3-amino-propil)-amino-butil] - -2- (7-guanidino-heptanoil-amino) -2-hidroxi-acetamid.trihidrokloridot kapunk. Kitermelés: 47,3%. 7. példa N- [4- (3-Amino-propil) - amino-butil] -2- -(9-guanidino-nonanoil-amino)-2-hidroxi-acetamid előállítása 316 mg (1,26 mmól) 9-guanidino-nonanoil-amid.hidroklorid, 442 mg (1,50 mmól) N- [4-(3-amino-propil)-amino-butil] -2,2-dihidroxi-acetamid.dihidroklorid (előállítva a 4. példa szerint), 168 mg (1,26 mmól) glutársav és 0,01 ml víz keverékét 24 órán keresztül 60°C hőmérsékleten tartjuk. A reakció lejátszódása után a reakcióelegyet az 5. példában leírtak szerint tisztítjuk oly módon, hogy CM-SephaRdex C-25 (Na-típus) gyantát és SephadexR LH-20 gyantát használunk. Fentiek szerint eljárva 324 mg súlyú N-[4- - (3-amino-propil) - amino-butil] -2- (9-guanidino-nonanoil-amino) -2-hidroxi-acetamid.trihidrokloridot kapunk, fehér por formájában. Kitermelés: 49%. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás a (II) képletű N-[4-(3-amino-propii) -amino-butil] -2,2-dihidroxi-acetamid 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
