193737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzferrin-indol-dihidroindol alkaloid-származékok előállítására

193737

Biológiai aktivitás

Vinka-transzferrin konjugát hatásosságát P1534J limfocitás leukémiával (szolid forma) szemben vizsgáljuk. Az átoltott állati tumort eltávolítjuk és steril technikával 1—3 mm2-es darabokra vágjuk szét. A daganatdarabkák csíramentességét „Antibiotic Medium 1” és „Brain Heart Infusion” (Difco; Detroit, Michigan) segítségével ellenőrizzük. A recipiens egereket leborotváljuk és trokár segítségével hónalji régiójukba szubkután tumor-7

darabokat ültetünk be'. A tumorbeültetést követő napon a konyhasóoldatban oldott vizsgálandó vegyület egyetlen dózisát alkalmazzuk. Táp és víz ad libitum állt az állatok rendel- 5 kezésére. A kísérleti periódus elején és végén valamennyi állat súlyát lemértük. A 10— 12. napon az összes tumort két dimenzióban (szélesség és hosszúság) megmértük nóniuszos tolómérce segítségével. A tumorsú- 10 lyokat ezekből a mérésekből a következő képlet alapján számítottuk ki:

8

Tumor

súlya /mg/

tumor hossza /mm/ x tumor szélessége /mm/'

A vegyületeket akkor tekintettük hatá- vetkezett be. Az eredményeket a következő

sósnak, ha a maximális tolerált dózisnál a tu- 20 táblázat tartalmazza, mornövekedés 25%-náI nagyobb gátlása kö-Táblázat

Tumorgátlási próba

Vizsgált

Dózis

vegyület1

/mg per kg/

Toxicitás

Gátlás /%/

Kontroll

/konyhasóoldat/

0/20

A

144,00

0/10

60

ír

72,00

0/10

19

h

36,00

0/10

3

n

18,00

0/10

0

B

12,00

9/10

100

11

6,00

4/10

84

C

3,00

3/10

91

fi

1,50

1/10

78

11

0,75

1/10

64

D

72,00

10/10 /toxiku

s/ —

11

36,00

4/10

91

11

18,00

2/10

57

1. A vizsgált vegyületek:

A. Humán transzferrin és borostyánkősav 4-dezacetil-vinblasztin monoésztere (vinka: transzferrin hozzávetőleges mólaránya 20:1) konjugátja

B. Vinblasztin

C. 4-Dezacetil-vinblasztin

D. Borostyánkősav 4-dezacetil-vinblasztin monoésztere

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (I) általános képletü (R-0-CO-X-CO)„-transzferrin (I)

vegyületek előállítására, ahol

R-O- a (II) általános képletü vinka aikaloidrészt jelenti, melyben R7 karbamoil- vagy metoxi-karbonil-cso- 05 port,

X jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport, és

n = 15—25.

azzal jellemezve, hogy transzferrint egy (III) 60 általános képletü

RO-CO-X-CO-Z (III)

vegyülettel reagáltatunk, melyben R és X jelentése a fenti, és Z kilépő csoportot jelent, célszerűenhidroxi- vagy szukcinimid-oxi-csoport.

5