193737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás transzferrin-indol-dihidroindol alkaloid-származékok előállítására
193737 ferrin mólaránya általában 15:1—25:1. Előnyösen a készítmények fölös mennyiségű alkaloidot tartalmaznak, általában mintegy 15—20 mól alkaloid per mól transzferen mennyiségben. A találmány szerinti készítmény két komponensét, az indol-dihidroindol alkaloidot és a transzferrint kapcsoló reagens segítségével kovalensen kötjük össze. E kovalens kötés könnyen létrehozható II általános képletű 4- -dezacetil-indol-dihidroindol alkaloidok, módosítása útján, a 4-hidroxi helyzetben át III általános képletű R-O-CO-X-CO-Z (III) egységet kialakítva; e III általános képletben R jelentése 4-helyzetben hidroxilcsoportot nem tartalmazó 4-dezacetil-indol-dihidroindol alkaloid-rész. A III általános képletben X jelentése 1—4 sz. alkiléncsoport, például -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2CH2CH2-, (CH2)4-, -CH2CH(CH3)CH2- vagy -CH(CH3)CH2CH2-. Előnyösen X jelentése -CH2-CH2-, és ezzel szukcinátrészt határoz meg. Z kilépő csoportot jelent, amely pontot képez a transzferrin kapcsolásához és például hid roxi 1 -, 1—3 szénatomos aikoxicsoportot, klór-, brómatomot, azid-, szukcinimid-oxi-, ftálimid-oxi-, benzo-triazolil-oxi-, metánszulfonil-oxi-, tozil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, 2,2,2- -triklór-etoxi-, 2,2,2-tribróm-etoxi-, 2-jód-etoxi-, benzil-oxi-, metil-benzil-oxi-, terc-butil-, allil-metoxi-benzil-oxi-, p-metoxi-benzil-oxi-, p-nitro-benzil-oxi-, fenacil-, p-nitro-fenacil-, p-metoxi-fenacil-, p-metil-fenacil-, difenil-metil-, tritil-, trifenil-metil-, trimetil-acetil-csoportot és hasonlót jelent. A III általános képletű vegyület előállítása céljából valamely 4-dezacetil-indol-dihidroindolt - melyet Hargrove eljárásával (3,392,173 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) állíthatunk elő — IV általános képletű karbonsav-anhidriddel, ahol— X jelentése megadott — acilezünk, és így olyan III általános képletű vegyületet kapunk, ahol Z jelentése hidroxilcsopúrt. Azokat a vegyületeket, ahol Z jelentése -0-(l—3 szénatomos alkil)-csoport, az R-O-CO-X-COOH általános képletű félsavból állítjuk elő ismert észterező eljárásokkaJ. Előnyben részesítjük Q mPTiI -PQ7TPrt Az R-O-CO-X-CO-O- ( 1 —3 szénatomos alkil) általános képletű vegyületek közvetlenül is előállíthatok, ha acilezőszerként félésztert, félsavkloridot, azaz CI-CO-X-CO-O-( 1—3 szénatomos alkil) általános képletű vegyületet használunk. A klóratom helyett más acilező csoportok is alkalmazhatók, és az acilező rész a Z’-CO-X-CO-O-( 1—3 szénatomos alkil) általános képlettel adható meg, ahol X jelentése megadott, és Z1 jelentése klór-, brómatom, azid-, szukcinimid-oxi-, ftálimid-oxi-, metánszulfonil-oxi-, tozil-oxi-, fenil-szulfonil-oxi-. 3 benzo-triazolil-oxi-csoport, vagy egyéb acilező csoport. Azonban Z'-CO-X-CO-Z2 általános képletű acilezőszert — ahol Z2 karboxil-védőcsoportot jelent — is használhatunk, és a karboxil-védőcsoport eltávolítása után R-O-CO-X-COOH általános képletű vegyületet kapunk. Számos III általános képletű vegyület előállítására alkalmas alternatív eljárásban kapcsoló reagensként N,N-diciklohexil-karbodiimidet (DCC), N-etoxi-karbonil-2-etoxi-l,2- -dihidrokinolint (EEDQ) és hasonlókat alkalmazunk, melyeket vízmentes körülmények között a HO-CO-X-CO-Z2 általános képletű félsavval reagáltatunk, ahol Z2 karboxilvédő csoportot jelent. Például egy kiindulási 4-szukcinoxi-származék 4-dezacetil-indol-dihidroindolból és HO-CO-CH2-CH2-CO-Z2 általános képletű vegyületből állítható elő DCC jelenlétében és így R-O-CO-X-CO-Z2 általános képletű vegyületet kapunk. A karboxílvédő csoport eltávolítása után olyan III általános képletű vegyülethez jutunk, ahol Z hidroxilcsoportot jelent. Ha a III általános képletű vegyületeket, melyekben Z hidroxilcsoportot jelent, például hidroxi-ftálimiddel, hidroxi-benzo-triazollal és hidroxi-szukcinimiddel reagáltatjuk, egyéb olyan megfelelő közbenső termékeket kapunk, melyekben Z jelentése ftálimido-oxi-, benzo-triazolil-oxi-, illetve szukcinimid-oxi-csoport. Az I általános képletű vegyületeket előnyösen a peptidkötés-szintézisben használt rutin eljárásokkal állítjuk elő. így például a III általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése hidroxilcsoport, N-metil-morfolinnal és izobutil-klór-formiáttal aktiválhatjuk. \z aktivált molekulát például a megfelelő szűkein imid-oxi-vegyü letté N-hidroxi-szukcinimiddel reagáltatva alakítjuk át. A képződött aktív közbenső terméket, azután franszferinnel kezeljük a találmány szerintí- 1 általános képletű vegyület előállítása céljából. A találmány szerint előállított vegyületek általánosan alkalmazhatók transzferrinreceptorokkal rendelkező sejttípusok specifikus és szelektív pusztítására. Mint ilyenek például a rák — különösen leukémia — immunoterápiájában használhatók, mivel az ilyen sejtek bőven tartalmaznak transzferrinreceptorokat. Emellett a találmány szerinti vegyületek in vitro is alkalmazhatók, beleértve például a leukémiás sejtek eltávolítását a csontvelőből autolog csontátültetés előtt. A találmány szerinti vegyületek számos gyógyszerkészítményében használhatók és különféle módon, mint intramuszkulárisan, i itravénásan, szubkután és intraperitonealisan alkalmazhatók. így a találmány szerinti vegyületekből előállított gyógyszerkészítmény hatóanyagként transzferrin-vinka 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
