193731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyszerek orális adagolására alkalmas, polikaprolakton-alapú közömbös mátrixot tartalmazó galenusi forma előállítására
193731 1 A találmány tárgya eljárás gyógyszerek orális adagolására alkalmas, fiziológiai szempontból közömbös, polikaprolakton alapú, új mátrixot tartalmazó, szabályozott élettartamú és porozitású galenusi forma előállítására. Ismert a galenusi formák területén fiziológiai szempontból közömbös mátrixok előállítása céljából olyan anyagok alkalmazása, mint például a cellulózszármazékok, vagy az akril- és poli ( vin i l - klór id )-kopolimerek. Úgy találták azonban, hogy ezek az anyagok alkalmasak ugyan a nedves úton történő«granulálásra, azonban nem mindegyik alkalmas a szárazon végzett granulálásra. így például az említett anyagúk közül csupán a cellulózszármazékok — különösen az etil-cellulóz-származékok — granulálhatok és sajtolhatok száraz úton, a belőlük készített mátrixok hátránya azonban, hogy préselés után megduzzadnak, törékenyek és porozitásúk nem szabályozható a beágyazott hatóanyagtól függően. Ezen kívül az etil-cellulóz, valamint az akril- és poli(vinil-klorid)-kopolimerek hátránya, hogy alkalmazásukkal a hatóanyagtartalom a mátrixot tartalmazó gyógyszerkészítmény, azaz a hatóanyag és a többi galenusi adalékanyag (főként kenőanyag és csúsztatószer) összes tömegére vonatkoztatva legfeljebb 40%-ra korlátozódik. Ismeretes másrészt, elsősorban C. G. Pitt és munkatársai közleményei alapján [J. Biomed. Mater. Rés., 13, 497 (1979); J. Pharm. Sei 68, 1534 (1979); C. A. 89, 30690; és C.a. 95, 192 291] polikaprolakton-filmek használata olyan, bőr alá helyezett implantátumok előállítása céljából, amelyek lehetővé teszik valamilyen gyógyszer szabályszerű időbeni felszabadulását (3—12 hónapos vagy ennél hosszabb felszabadulási időtartam C. P. Pitt és munkatársai első közleménye szerint (lásd a 498. oldalon a 4. sort); 2—14 hónapos időtartam (elméleti számítás alapján) vagy 20— —200 napos időtartam, vagy ennél hosszabb időtartam (in vitro és in vivo mérések alapján) C. G. Pitt és munkatársai második közleménye alapján (lásd az I. táblázatot és az 1537— — 1538. oldalt). Ezek a beültetésre (implantációra) alkalmas filmek — amelyek a gyógyszert (I) tömegükbe zárva, vagy (ii) felületi rétegként vagy „szendvics”-formában, vagy(iii) begöngyölve és lezárt formában tartalmazhatják — flexibilis burkolatként (kapszula vagy tasak) szolgálhatnak, amelyek a gyógyszert belső üregükben tartalmazzák. Ezek a filmek azonban nem alkalmasak orális adagolásra, mert a gyógyszer a gyomor-bélrendszeren való áthaladás normális időtartama alatt (néhány óra) nem szabadulhat fel belőlük, továbbá a gyógyszer felszabadulását a Pitt és munkatársai által hangsúlyozott „vizes barrier-réteg" jelenség is korlátozhatja. A találmány értelmében olyan új műszaki megoldást javasolunk a száraz granulálás galenusi formájának megoldására, amely 2 2 lehetővé teszi a fentebb említett hátrányok — főként a cellulózszármazékok, valamint az akril- és poli(vinil-klorid)-kopolimerek hátrányainak — kiküszöbölését, és azzal az előnynyel jár, hogy (i) olyan tabletták készítését teszi lehetővé, amelyek préselés után nem duzzadnak, nem törékenyek, rugalmasak (tehát íárosodás nélkül ellenállnak például a rázó hatásnak), szerkezetük porózus és koherens, és a gyógyszert egészen 80%-ig terjedő mennyiségben befogadni képesek; (ii) lehetővé teszik a hatóanyag lebomlása nélkül a gyógyszert, a polikaprolaktont és a többi adalékanyagot magában foglaló gyógyszerkészPmények porozításának és élettartamának 3 szabályozását, különös tekintettel a gyógyszer felszabadulási időtartamának meghosszabbítására. Ez a műszaki megoldás — amely polikaprolakton-szemcsék alkalmazásán alapul — annyiban különbözik a polikaprolakton-filmek segítségével megvalósítható beültetési (implantációs) megoldástól, hogy orális adagolás után a hatóanyag vagy hatóanyagok a gyomor-bélrendszeren való áthaladás során a polikaprolakton biodegradálódása nélkül néhány óra alatt felszabadulnak a po ikaprolakton-szemcsék közötti üregekből, míg a polikaprolakton-filmek pórusain át sokkal kisebb sebességgel diffundálnak csak át. A C. A. 102, 154 742 irodalmi helyen referált közleményben olyan rendszert ismertetnek, amelyben a hatóanyag (fogamzásgátló) hosszú időn át való felszabadulását úgy biztosítják, hogy a hatóanyagot egy polimerbe polikaprolakton) ágyazzák be, és a megömlesztftt keveréket rostos rendszerré extrudálják. A kapott készítmény implantációra alkaluas, és nem orális alkalmazásra. A 102 265 számú európai szabadalmi bejelentés befecskendezhető mikrorészecskékre vonalkozik, a hatóanyagot polimerbe (polikaprolakton) mikrokapszulázzák, és így biztosítják annak lassú felszabadulását. A találmány célja gyógyszerek orális adagolására alkalmas, szabályozott élettartamú és porozitású tabletták előállítása v'olt, új mátrix alkalmazásával. A leírásban „hatóanyagon" értünk minden, terápiás szempontból hatásos anyagot; „gyógyszeren" értjük e hatóanyagot, vagy a legalább két hatóanyagból álló keverékeket; és „gyógyszerkészítményen” értünk minden olyar készítményt, amely egy gyógyszert fiziológiai szempontból elfogadható vivőanyaggal — adott esetben a közömbös mátrixszal és egyéb segédanyagokkal, különösen kenőanyaggal és csúsztatószerrel — együttesen tarta:maz. „Közömbös mátrixon” olyan mátrixot értünk, amely a szervezetben nem emésztődik, és a szervezet hatóanyagaival és folyadékaival nem lép kölcsönhatásba. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott gyógyszerek orális adagolására alkalmas, polikaprolaktont tartalmazó, közöm-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
