193727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás irazolo-[1,5-a]-piridin-származékok előállítására
193727 I. táblázat Vizsgált Orális dózis (mg/állat vegyület testsúly-kg) AA 10 AB 15 AC 10 AE 10 AG 18 AV 2,5 AW 2 AX 2 Az (1) általános képletü vegyületek ismert módszerek alkalmazásával vagy analógiájára, például a jelen találmány szerint a végtermékek és a közbenső termékek előállítását szemléltető példákban leírt módszerekkel állíthatók elő. így a találmány szerint azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R1 az aikoxirészben 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoport (R^es n jelentése a fenti) úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyület — ebben a képletben R2 és n jelentése a fenti és XlQ anion, például jodid vagy mezitilén-szulfonát-ion — alkalmas szerves oldószerrel, pl. N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát bázissal, például vízmentes kálium-karbonáttal, majd egy (III) általános képletü vegyülettel — ebben a képletben R3 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport — reagáltatunk. A találmány szerint olyan (1) általános képletü vegyületeket, amelyekben R1 karboxilcsoport (R2 és n jelentése a fenti) úgy állítunk elő, hogy egy (I) általános képletü vegyületet, amelyben R1 az aikoxirészben 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoport, például vizes bázissal, így vizes kálium-hidroxid-oldattal vagy vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vizes savval, például híg sósavval kezelünk. A találmány szerint olyan (1) általános képletü vegyületeket, amelyekben R1 a 1 ki 1 - -karbamoil- vagy dialkil-karbamoil-csoport, és az alkilrész 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú csoport (R2 és n jelentése a fenti) ismert módszerek alkalmazásával vagy analógiájára állítjuk elő olyan (I) általános képletü vegyületekből, amelyekben R1 karboxilcsoport vagy az aikoxirészben 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoport (R2 és n jelentése a fenti). Az egyik módszer szerint az olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben R1 karboxilcsoport (R2 és n jelentése a fenti), ismert módszerek alkalmazásával vagy analógiájára a megfelelő, (IV) általános képletü savhalogeniddé alakítjuk (X2 halogénatom, például klóratom és R2 és n jelentése a fenti), amelyet azután egy (VI) általános képletü vegyülettel — ebben a képletben R4 és R3 egyike hidrogénatomot és egyikük vagy mindkettő 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent — reagáltatunk. A reak3 ciót előnyösen szerves oldószerben, például etanolban, szobahőmérséklet alatti hőfokon, például 0-10°C-on hajtjuk végre. Egy másik módszer szerint egy olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben R1 az aikoxirészben 1 -4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoport (R^és n jelentése a fenti), egy (VI) általános képletü vegyülettel (ebben a képletben R4 és R5 jelentése a fenti) kívánt esetben oldószerben, például etanolban, előnyösen lezárt edényben reagáltatunk. A találmány egy további eljárása szerint az olyan (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben R2 az aikoxirészben 1-szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoport (R\ n és minden további R2 jelentése a fenti) olyan (I) általános képletü vegyületek hidrolízisével állítjuk elő, amelyekben R2 cianocsoport (R1, n és minden további R2 jelentése a fenti), például vizes bázis, így vizes nátrium-hidroxid-oldat vagy vizes kálium-hidroxid-oldat alkalmazásával egy megfelelő (VII) általános képletü (R6 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilvagy etilcsoport) alkohol jelenlétében. A leírásban az „ismert módszerek" kifejezés az irodalomban ezideig használt vagy leírt módszereket jelenti. A következő példák mutatják be az (I) általános képletü vegyületek előállítását és a római számmal jelzettek pedig a közbenső termékek előállítását. 1. példa AA vegyület 2.0 g 1 -amino-4-íenil-piridmium-jodid 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 1,01 g kálium-karbonátot adunk szobahőmérsékleten, majd 30 perc múlva 1,31 g etil-propiolátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet további 1 órán át keverjük, és azután 75 ml víz és jég keverékébe öntjük, majd dieti 1 -éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így sötétvörös maradékot kapunk. Ennek a maradéknak egy részét 40-60°C-on forró petroléterrel eldörzsöljük és azután kovasavgélen kromatografáljuk, kloroformot használva eluálószerként, majd ciklohexánból átkristályosítjuk, így 96-97°C-on olvadó 3-etoxi-karbonil.-5-fenil-pirazolo [1,5-a] pirid int kapunk fehér tűk formájában. 2. példa AB, AC, AD, AE, AF, AG, AH és AI vegyületek 1.0 g, az 1. példában leírt módon előállított 3-etoxi-karbonil-5-fenil-pirazolo [1,5-a] piridin 5 ml etanollal készült szuszpenziójához 2 ml vízben oldott 0,4 g kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet 45 percig forraljuk. A tiszta oldatot 50 ml vízbe öntjük, 3 alkalommal 15-15 ml dietil-éterrel extraháljuk, majd tömény sósavval pH 1 -re savanyítjuk. A kapott fehér csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
