193724. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo-(5,4-c)piridin-származékok és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
193724 1. táblázat: 7 : (I) általános képletü vegyületek biológiai hatása 8 Vegyület (példa száma) Jelzése 1. oszlop ASA 2. oszlop Stressz 3. oszlop Ciszteatnin 4. oszlop Szekrációg;it las 5. oszlop U2~recep~ tor-gátlas 6. oszlop Antikon 1inerg aktivitás 7. oszlop LD50 (mg/kg) ^ egér patkány 2. 22828 2*5 2,7 _ 1 inaktív 400-800 _ 5. 22889 1,2 >25->5-inaktív 200-400-15. 22940 0,5 <50-<5 aktív inaktív 400-800-16. 23067 0,017 2,9 0,4 0,33 Kan i t i~ dinnál aktívabb inaktív 200-400 >800 22. 23712 0,08 20,2 0,3 1,7 Kanitidinnál aktívabb inaktív >800 >800 Ranitidin 0,5 6,2 10,7 7 inaktív >800 >800 í. ASA-val kiváltott gyomorfekély gátlása patkányban (ED50, mg/kg p.o.) 2. Stresszel indukált gyomorfekély gátlása patkányban (ED50, mg/kg p.o.) 3. Ciszteaminnal indukált nyombélfekely gátlása patkányban (ED50, mg/kg p.o.) 4. Gyomor sósavszekréciójának gátlása patkányban (ED50» mg/kg i.d.) 5. In vitro hisztamin H^-receptor antagonists hatás tengerimalac szívpitvaron (1 x K)-5 mól/1 dózisban) 6. Oxotremorinnal kiváltott tünetek antagonizálása egérben (tÜO mg/kg p.o. dózisban) 7. Akut toxicitas LD50 mg/kg p.o. egérben és patkányban A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyászatban orálisan vagy parentarálisan egyaránt alkalmazhatjuk. A gyógyszerkészítmények hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaznak, a szokásosan használt szilárd vagy cseppfolyós hordozóanyagok és/vagy egyéb segédanyagok mellett. A gyógyszerkészítmények tabletta, por, pirula vagy egyéb, orális vagy parentarális alkalmazásra megfelelő formák lehetnek. A parenterális alkalmazásra szánt készítmények előállítására megfelelően sterilezett folyékony hordozóanyagokat használunk. Segédanyagként a gyógyszerkészítésben szokásosan használt anyagokat, így keményítőt, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot, és egyéb hasonló anyagokat használhatunk. Az orális dózis előnyösen 50—400 mg lehet naponta, humángyógyászati alkalmazás esetén. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. 1. példa 2-Amino-5-(metil-tiokarbamoil )-4,5,6,7--tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22882) (n=0, R, = R2=H, R3= =CH3, X=S) 1,55 g (10 mmól) 2-amino-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridint 25 ml dimetil-formamidban oldunk és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Ezután hozzáadunk 0,88 g (12 mmól) metil-izotiocianátot. 7,5 óra múlva az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot (kb. 2,2 g ) acetonitrilből kristályosítjuk. 1,25 g (55%) tiszta, cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 188—190°C (bomlással) . 2. példa 2-Amino-5-(izopropiI-tiokarbamoil)-4,5,6, 7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása 30 (FCE 22828) | (n=0, R,=R2=H, R3=CH(CH3)2i X=S) Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy metil-izotiocianát helyett izopropil-izotiocianátot használunk. 35 A cím szerinti terméket 75% hozammal kapjuk, olvadáspontja 179—180°C, bomlás közben. 3. példa 40 2-Amino-5-(fenil-tiokarbamoii)-4,5,6,7- -tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 22934) (n=0, R, = R2=H, R3=C6H5, X=S) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de metil-izotiocianát helyett feni !-i zotiocianátot használva 40% hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, olvadáspontja 155— 157°C, bomlás közben. 50 4. példa 2-Amino-5-(benzoil-tiokarbamoil)-4,5,6,7- -tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása (FCE 23026) , (n=0, R, = R2=H, R3=COR4, X=S, R4= 55 =C6H5) Az 1. példában leírtak szerint eljárva, de metil-izotiocianát helyett benzoil-izotiocianátot használva 43% hozammal állítjuk elő a cím szerinti terméket, olvadáspontja 60 1 58—I60°C. 5. példa 2-Amino-5-(metil-karbamoil )-4,5,6,7-tetrahidro-tiazolo [5,4-c] piridin előállítása « (FCE 22889) (n=0, R, = R2=H, R3=CH3, X=0) 5
