193719. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antiaritmiás hatású ariloxi-N- (amino-alkil)-1-pirrolidin- és piperidin-karboxamidok előállítására
193719-éterrel hígítjuk, ennek hatására csapadék válik ki, amelyet az elegy felmelegítésével és további aceton hozzáadásával újra feloldunk. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, ily módon 6,1 g fehér színű, amorf, porszeru nedvszívó anyagot kapunk. Ezt a szilárd terméket 24 órán át, 68°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk, op.: 83-86°C (135°C felett gázfejlődés közben bomlik). Analízis a képlet alapján: számított C 49,15; H 5,86; N 9,05; talált C 48,95; H5,81; N 9,09. 40. példa N-(2-Dietil-amino-etil)-3-fenoxi-pirrolidin-1-karboxamid 22 g (0,085 mól) 3-fenoxi-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C hőmérsékletre hütjük, keverés közben hozzáadunk 25 g jeget, 11,8 g (0,085 mól) kálium-karbonátot és 9,9 g (0,085 mól) N,N-dietil-etilén-diamint, majd a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 100 ml benzollal hígítjuk, és a vizes részt elválasztjuk. A szerves részt magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláljuk. Ily módon 13,6 g olajos nyersterméket kapunk. E nyerstermékből nem lehet kristályos oxalátot készíteni, ezért újra felszabadítjuk a bázist oly módon, hogy a sót diklór-metán és vizes bázis oldata között megosztjuk. Az olajos bázis diklór-metános oldatát 200 g Florisillel kezeljük, az elegyet félórán át keverjük, majd a Florisilt kiszűrjük, és térfogatára számított háromszoros mennyiségű diklór-metánnal kimossuk. Ezután a Florisilt 500 ml metanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót egy szűrőréteggel ellátott oszlopba töltjük, és az oszlopot a Florisil térfogatára számított kétszeres térfogatú metanollal mossuk. A metanolos oldatokat egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, 9 g súlyú olajos terméket egy 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként acetonitrilt használunk. Az így kapott 3,3 g súlyú terméket feloldjuk dietil-éterben, és az oldhatatlan alumínium-oxid nyomainak eltávolítása céljából az oldatot megszűrjük. A maradékként kapott olajat szárítópisztolyban éjszakán át 56°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. Ez alatt a szárítópisztoly falára fehér színű, porszerű kristályos anyag szublimál (a kiindulási diamin szénsavas sója). Ezután az oszlopot 0%-tói 5%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó acetonitrillel eluáljuk, ily módon 2,6 g további terméket kapunk, amelyet a fenti módon dolgozunk fel. A második elüció során kapott olajos termékből elemi analízist készítünk. Analízis a Cl7H27N302 képlet alapján: számított C 66,85; H 8,91; N 13,76; talált C 64,43; H 8,89; N 13,33. 27 41. példa N-(2-Dimetil-amino-etil)-N-etil-3-fenoxi-pirrolidin-1 -karboxamid 22 g (0,085 mól) 3-fenoxi-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben hozzáadunk 25 g jeget, 11,8 g (0,085 mól) kálium-karbonátot és 12,3 g (0,085 mól) N,N,N’-trietil-etilérî-diamint, majd a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 100 ml benzollal hígítjuk, a szerves részt elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 14,1 g olajat kapunk. Ezt az olajat feloldjuk 25 ml acetonban, hozzáadunk 3,8 g oxálsavat, az elegyet felforraljuk, további 25 ml acetont adunk hozzá, majd az oldatlan részeket kiszűrjük. Ily módon a kiindulási diamin oxalátját kapjuk (súlya: 3,0 g) fehér színű, amorf szilárd anyag formájában. A szűrletet diizopropil-éterrel hígítva olaj válik ki, amely nem kristályosodik. Ezt az olajos sót szabad bázissá alakítjuk, és a bázis diklór-metános oldatát 1 órán át Florisil le! keverjük. Utána a Florisilt kiszűrjük, térfogatára számított kétszeres térfogatú diklór-metánnal mossuk, majd 500 ml metanolban felszuszpendálva, egy szűrővel ellátott oszlopba töltjük, és az oszlopot a Florisil térfogatára számított kétszeres térfogatú metanollal mossuk. A metanolos oldatokat egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 8,1 g súlyú olajat, egy 200 g alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluensként 0%-tói 100%-ig növekvő mennyiségű metanolt tartalmazó acetonitrilt használunk, 12 100 ml térfogatú frakciót szedünk. A középső (4-8.) öt frakciót egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 3,8 g borostyánsárga színű olajat kapunk. Ezt az olajat 8 órán át 55°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson szárítjuk. Analízis a képlet alapján: számított C 68,43; H 9,37; N 12,60; talált C 67,66; H 9,35; N 12,52. 42. példa N-(2-Dimetil-amino-etil)-3-(3-metil-fen-oxi)-pirrolidin-l-karboxamid-oxalát-hemihidrát 6,07 g (0,025 mól) 3-(3-metil-fenoxi)-pirrolidin-l-karbonsav-klorid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 3,88 g (0,44 mól) N,N-dimetil-etilén-diamint. Exoterm reakció játszódik le, az elegyet jeges vízzel hűtjük. A viszkózus elegy keverhetőségének javítása céljából további 100 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá,és a reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána jeges vízzel 600 ml térfogatra hígítjuk és háromszor 100 ml benzollal kirázzuk. A benzolos részeket egyesítjük, 50 ml vízzel mossuk és egy Whatman PS szűrőpapíron átszűrve szárítjuk. Utána a benzolos oldatot felvisszük egy 28 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
